4.評価に当たって留意すべき事項
(1)基本的事項
・開発の経緯、品目仕様(システム全体のサイズ及び重量)、国内外での使用状況、設計開発とシステムの原理、目標とされる使用方法等を明確に示す。また、考慮すべきリスクと新たに期待できる効果について考察する。
・システム全体の安全性や患者のQOLが確保されているかという観点から以下の事項に対する影響の可能性について示す。
a)日常の行動:座位、立位、歩行、走行、転倒時
b)移動環境:車などの振動、航空機などの気圧変化
c)植込み機器、体外機器、ドライブラインなどの皮膚、臓器、器官の圧迫d)機器の騒音、振動
e)荷重負担:バッテリー、駆動制御装置など
f)アラーム:種類、表示、一定時間の安全性の確保、患者教育g)環境:電磁波、低温など
(2)非臨床試験
臨床試験の開始に当たって、以下に示すinvitro評価、invivo評価を通して、システムの信頼性・耐久性、安全性、生物学的安全性等の評価を適切に行い、臨床使用の妥当性を検討すること。
・Invitro評価以下の各事項についてそれぞれ具体的なデータをもって明らかにすること。
1)血液ポンプ、カニューレ、人工弁、心房・心尖カフの性能、安全性、信頼性
a)血液ポンプの性能と使用条件・目的との関係
b)血液ポンプ内に血流の鬱滞部やキャビテーションの発生箇所の有無
c)血液ポンプとカニューレや人工弁との接続部のリング状血栓対策、固定方法などの安全対策
d)信頼性を確保するための具体的な対策2)駆動制御装置(モータ、電磁石等を含む)の性能、安全性、信頼性
a)患者の状態に応じた流量制御
b)ホットスポットを含めて生体組織に火傷を与える発熱の有無
c)信頼性を確保するための具体的な対策
d)ポンプ流量を計測または推定出来るシステムの付与
e)制御のロジックの有無とその妥当性の確認(特に両心バイパスと完全人工心臓における流量制御と左右流量のバランス制御)
3)エネルギー関連機器(電池、経皮エネルギー伝送装置、電気コネクター、ケーブル等)の性能、安全性、信頼性
a)体内電池を含めた電池容量、電池寿命及び再充電回数の限界の妥当性
b)電池の充放電時、経皮エネルギー伝送装置の伝送時の発熱
c)電池破裂や腐食による液漏れなどに対する安全対策
d)電気コネクターの長期耐水性(体内の場合)、耐衝撃性(体内、体外)
e)経皮エネルギー伝送装置の体外コイルの固定方法、位置ずれに対する対策f)ケーブルの体内、体外での耐屈曲耐久性
g)経皮エネルギー伝送装置と体内電池との間の切り替えの扱いやすさ4)原材料に係る生物学的安全性(参考:ISO10993-1,JIST0993)
5)溶血特性(参考:ASTMF1841-97)
6)電気的安全性(参考:ISO14708-1,IEC60601-1)
7)使用目的を勘案した際の信頼性評価の妥当性
(参考1:信頼性(耐久性試験))
・Invivo評価(参考:ISO14708-5、ISO10993-1,ISO10993-4)以下の各項目を踏まえて適切な動物実験を行うこと。
1)実験動物
a)評価実験を行った動物の種類
b)動物の手術方法と臨床応用における手術方法との比較考察
c)動物実験の評価基準の設定方法(特に臨床における使用目的、使用予定期間からみて妥当な例数、実験期間等であるかを示す)(参考2:動物実験の例数と期間)
2)実験プロトコール以下の事項を明らかにすること。
・実験プロトコールの詳細(植込みシステム、制御パラメータなど)
・使用した薬剤(抗凝固剤、抗生物質など:量、頻度)
・計測データ一覧(生理学的、血液・生化学、機械的、電気的など)
・実験終了後の剖検プロトコールの内容(臓器、血液、人工心臓システムなど)3)評価
以下の事項について科学的データをもって明らかにすること。
a)システムの性能に係る設計仕様の満足度(ポンプ流量範囲、故障、断線、発熱など)
b)血液ポンプの設計条件と実際の制御の比較考察(特に両心バイパス、完全人工心臓における左右流量バランス制御など)
c)実験中の合併症の有無(生理学的データ異常、血液・生化学データ異常、血栓栓塞症、溶血、感染症、臓器機能不全,起立不能、食欲不振など)
d)血液ポンプ、カニューレ、カフなどの解剖学的適合性と設計条件との関係e)植込みシステムによる臓器圧迫の有無
f)実験予定期間に到達しなかった動物の例数とその原因
g)血栓の有無(臓器塞栓、梗塞、ポンプシステム内、コネクター部および弁部の輪状血栓など)
h)感染の有無(全身、局所(皮膚貫通部、ポンプなど植込み要素周辺))i)組織適合性(生体反応、火傷など)
j)上記の評価を元にした総合的な耐久性
(3)臨床試験(治験)の要件
3-1.治験の実施にあたって
3-1-1.医療機器の臨床試験の実施の基準(医療機器GCP)の遵守次世代型人工心臓の治験はヒトを対象として行なわれるものであり、invitroおよびinvivo評価が充分に行なわれて臨床使用の妥当性が確認された機器を用いて、被検者の安全と人権の保護に対する倫理的配慮のもと、科学的に適正に実施されなければならない。具体的には医療機器GCPを遵守しなければならない。
3-1-2.治験の評価次世代型人工心臓の治験の評価は、使用目的と目標とする使用期間に応じた性能を
妥当なリスク内で示すことを適切にデザインされた治験のデータに基づいて行う。
3-2.治験計画書
3-2-1.基本的な事項治験計画書においては、以下の事項を明確に示すこと1)エンドポイント
2)対象群の患者に対する他の治療法との違い
3)治験におけるコントロール群(新たに対照群を設定するか、これまでに得られているレトロスペクティブなデータを用いるか)の設定およびその妥当性
4)適応疾患と適応基準及び除外基準
5)患者登録方法
6)収集データ項目及びその収集法、解析法
7)装置のシステム不良を含む有害事象の予測頻度を含む患者へのインフォームドコンセントの詳細。特に、従来の治療法より有害事象の予測頻度が高い場合には、当該機器の使用に伴うリスクとベネフィットに関しての十分に説明の有無
8)患者管理法とフォローアップの方法
9)在宅治療プログラム(参考3:在宅治療プログラム)
10)研究者及び医療スタッフに対する装置の使用法と管理法、患者管理法およびデータ集積を含む治験プロトコールの実施に関する教育計画
11)データ集積及び解析における各治験参加施設間差を生じない対策方法
12)剖検プロトコール
13)独立したDataSafetyMonitoringBoardの構成員とその会合予定
14)重大な有害事象発生時あるいは臨床上の利益が無いと判断された場合における治験の中止に関する詳細な基準
15)データ集積を完全にかつ良質に行なうためのモニタリングシステム、施設訪問の頻度およびデータ収集の責任者などの事項を含む具体的なモニタリング方法
3-2-2.治験対象基本となる医学的基準は日本循環器学会心臓移植検討委員会による心臓移植適応
基準に準じた末期的重症心不全とし、使用目的に応じた適応条件に該当する患者群を治験対象とする。
3-2-3.使用目的と適応条件
使用目的は、心臓移植へのブリッジ(BTT),BTRないしDTであり、自宅待機を含めたQOLを高めながら長期補助を安全かつ有効に行うこと。なお、どの目的を対象としているかについて明確にし、DTを使用目的とする場合には、代替手段がなく、より長期の補助になることを考慮すること。
適応条件は、末期的重症心不全で他の治療では延命が望めず、また著しくQOLが障害された患者で、本治験に参加することで、高いQOLが得られ、さらに在宅療法が行え、社会復帰が期待されるものとする。例えば、NYHAクラス3-4度で4度の既往があり、ジギタリス・利尿薬・アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害薬・硝酸塩・・遮断剤など最大限の薬物治療が試みられていること。さらに、ドブタミン・ドーパミン・エピネフリン・ノルエピネフリン・PDEⅢInhibitor等の強心薬に依存している状態であること。また、補助人工心臓治療の限界や併発症についてよく理解し、家族の理解と支援が得られること。
除外基準:以下の基準に1つでも該当している場合
1)重症感染症を有する患者
2)不可逆性多臓器不全を有する患者
3)妊娠中の患者
4)重度の慢性閉塞性肺疾患を合併した患者
5)最近30日以内に顕著な肺動脈塞栓症の徴候をみた患者
6)高度の肺高血圧症を有する患者
7)開心術後早期(2週間程度)の患者
8)重度の肝臓疾患を合併した患者
9)重度の中枢神経障害を有する患者
10)治療不可能な腹部動脈瘤や重度の末梢血管疾患を合併した患者
11)重度の出血傾向、慢性腎不全、癌など生命予後不良な悪性疾患を合併した患者
12)著しい肥満のある患者
13)薬物中毒またはアルコール依存の既往がある患者
14)プロトコールに従えない、あるいは理解不可能と判断されるほどの精神神経障害の既往歴がある患者
15)その他担当医師が不適当と判断した患者
なお、BTTを使用目的とする場合には、日本循環器学会心臓移植検討委員会による心臓移植適応基準に従い、各施設における心臓移植適応検討会において心臓移植の適応と判定されていること。またDTを使用目的とする場合には、心臓移植適応基準に準じた末期的心不全で各施設における補助人工心臓の適応を検討する委員会において適応と判定されており、当面65歳以下を対象とすること。
3-2-4.症例数と治験実施期間(参考4:治験の症例数と期間)
1)症例数基本的には治験の目的に科学的な根拠がある数が求められる。ただし、植込み型人
工心臓の治験症例数は、適応患者がその他の治療法では予後改善や救命が望めない重篤な状態であること、さらに対照群をおきがたい状況があることも考慮して設定すること。また、信頼できる海外データは症例数設定に勘案できるものとする。
2)期間
安全性を考慮したFeasibilitystudyは植込み後3か月を目安に評価を行うこと。その後、継続して使用目的に応じた検討を行うこと。Pivotalstudyにおいては治験の目的に応じたエンドポイントを設定すること。
また、医療機器においては、多数例・長期間の使用後に、治験では観察されなかっ
た問題が明らかになる場合もあることから、承認後には、対象患者の評価を継続すること。
3-2-5.実施医療機関試験数を考慮した適切な施設数とする。施設の資格要件としては、心不全治療につ
いて循環器内科、心臓外科及び関連科と看護部、臨床工学技士等が連携して総合的な治療体制が稼働し、補助人工心臓の経験を有していること。その他は、関連学会のアドバイスによることとする(参考5:治験の施設)。
3-2-6.治験データの取得方法臨床的な安全性、有効性の判断を優先する。侵襲的検査は最小限にする。
3-2-7.試験中の有害事象が生じた時の対応有害事象の定義および各有害事象発生時の対応を明確にすること。また、有害事象
発生頻度が多い場合の治験の継続、中断、あるいは中止について明確にすること。
3-2-8.安全性評価有害事象の項目毎にその評価結果を具体的かつ明確に示すこと。
3-2-9.最終評価(有用性の評価)
治験の目的および適応に応じた期間、良好なQOLを保ちながら生存し、使用目的に応じた科学的に妥当な有用性を認めること(参考6:最終評価(有用性の評価))。
参考1
信頼性(耐久性試験)
(1)リスク解析等に基づいて、日常の使用において信頼性に関わると思われる箇所を含めて、システムに問題ないことを実証することを、耐久性試験の目的とする。全てのイベントを記録するとともに、その解析・評価結果を保管すること。それらの記録は求めに応じて提出できるように管理しておくこと。また、イベントが生じた場合に試験を中止するか続行するかについての判断基準をあらかじめ決めておくこと。
(2)システムの信頼性は、申請者が決めた仕様(期間、環境)において、目的とするシステムとしての機能を検証するために必要な試験台数と故障台数で表す。即ち、ReliabilityとConfidenceLevelを達成するために必要な台数を設定する。
(3)耐久性試験の試験条件と期間については、最低限80%reliability,60%confidencelevelで6か月の試験が必要であるが、国際ハーモナイゼーションの観点も勘案し、80%reliability,80%confidencelevelで6か月以上の試験について検討することを推奨する。なお試験はそのまま継続して、2年間以上実施することが望ましい。機器の特性を考慮して、下表を参考として試験条件の設定を行うこととする。
(4)耐久性試験環境は、圧力、流量、拍動性、pH、温度、電解質などの生理学的条件や生活パターンを勘案して決定することを推奨する。
(参考)80%reliability,80%confidencelevelでの試験台数
(1)リスク解析等に基づいて、日常の使用において信頼性に関わると思われる箇所を含めて、システムに問題ないことを実証することを、耐久性試験の目的とする。全てのイベントを記録するとともに、その解析・評価結果を保管すること。それらの記録は求めに応じて提出できるように管理しておくこと。また、イベントが生じた場合に試験を中止するか続行するかについての判断基準をあらかじめ決めておくこと。
(2)システムの信頼性は、申請者が決めた仕様(期間、環境)において、目的とするシステムとしての機能を検証するために必要な試験台数と故障台数で表す。即ち、ReliabilityとConfidenceLevelを達成するために必要な台数を設定する。
(3)耐久性試験の試験条件と期間については、最低限80%reliability,60%confidencelevelで6か月の試験が必要であるが、国際ハーモナイゼーションの観点も勘案し、80%reliability,80%confidencelevelで6か月以上の試験について検討することを推奨する。なお試験はそのまま継続して、2年間以上実施することが望ましい。機器の特性を考慮して、下表を参考として試験条件の設定を行うこととする。
(4)耐久性試験環境は、圧力、流量、拍動性、pH、温度、電解質などの生理学的条件や生活パターンを勘案して決定することを推奨する。
(参考)80%reliability,80%confidencelevelでの試験台数
(参考)異なるconfidencelevelでの試験台数
参考2
動物実験の例数と期間
国際ハーモナイゼーションの観点を尊重し、動物実験の例数及び期間は本ガイドラインでは特に指定しないが、過去の国際的慣例などを考慮すると使用目的に応じて最低6
頭60日以上や8頭90日以上の試験が行われていることが望ましい。しかし、いずれにしても行われた動物実験の例数や期間が、invitro評価も総合して使用目的や使用予定期間の安全性や耐久性を十分に満足するもので、これをもって治験に移行しても良いという十分な根拠と論理性を示せるものでなくてはならない。
在宅治療プログラム
参考3
次世代型の人工心臓では、病院外で良好なQOLを保つことが望まれる。そのためには、治験を行う人工心臓に応じた在宅治療プログラムが必須となる。
我が国でのこれまでの補助人工心臓装着例における在宅治療プログラムに関してアンケート調査を行ったが、その結果もふまえ、下記の要件を含む在宅治療プログラムを作成すること。
1)人工心臓を扱う病院医療チームを整える。
2)患者および介護者のトレーニングシステムを整える。
3)住宅条件を含めた退院許可基準を定める。
4)在宅時における緊急時の患者、介護者および病院の対応方法を明らかにするとともに、必要な地域(消防等)への協力要請も検討すること。
5)在宅時の患者および機器のモニタリング方法を整える。
6)機器の保守点検法を整える。
参考4
治験の症例数と期間
米国Thoratec社の米国における臨床試験は下記のようなものであった。
参考4
HeartMate®
臨床試験を開始するにあたり、FDAから試験症例数の指示はなかった。HeartMate-IPは75症例、HeartMate-VEは86症例でそれぞれPMA及びSupplementの承認を得た。その後、HeartMate-VEの改良版HeartMate-XVEが作成されたがVEとのデザインの違いが軽微と判断され、臨床試験は不要であった。REMATCHについても、必要症例数は設定されなかったが、臨床試験開始前に全死亡症例数92例と指定され、92例の患者死亡時、LVADグループに67名、内科的治療グループに61名の合計128名が試験に参加していた。
2)PVAD(体外設置型補助人工心臓)
1982年に臨床試験開始。1995年に心臓移植へのブリッジユース(BTT)として左心、右心、両心補助で81例を元にDualDriveConsoleと併せてPMA承認取得。1998年には、適応を開心術後の心筋回復を待つ間への使用まで拡大。2001年に、TLC-IIポータブルドライバーが、13例の試験に基づき院内及び外出用として認可され、2003年には18例試験を行い、家庭での使用が認められた。
3)IVAD(PVADの体内植込み型)
2001年に臨床試験が開始され、2004年にPVADと同適応で30例(16例米国、14例ヨーロッパ)を元に承認された。
我が国では、体外設置型の東洋紡製および日本ゼオン・アイシン精機製補助人工心臓システムについて、急性心不全を対象に60例の臨床試験が求められ、両者とも60例以上の臨床試験を行い、製造承認を得た。また、植込み型としてNovacorLVADおよびHeartMate-VEにおいて、海外データがあることを考慮して6例の臨床試験が行われた。その結果により、Novacorはすでに製造承認を得ている。HeartMate-VEも臨床試験を終えて、現在審査中である。
これまでの我が国での実績も考慮すると、症例数は当面安全性を考慮したFeasibilitystudyの性格を持つものは5例前後、Pivotalstudyは15例前後が適切だと考えられる。また、治験実施期間としてFeasibilitystudyは植込み後3か月を目安に評価を行うことが妥当と考えられ、Pivotalstudyにおいては当面移植へのブリッジでは、植込み後6か月の時点で、DTでは植込み後12か月をエンドポイントに係る評価を行うことが妥当と考えられる。さらに、継続して観察することにより、BTTでは1年後にも、DTでは24か月にも再度評価を行うことが望ましい。また、DTとして使用を開始後心臓移植の適応となり、心臓移植手術がなされた場合には、その時点をエンドポイントとする。
参考5
治験の施設施設の資格要件として当面下記を満たしていることが望ましい。
1)補助人工心臓使用認定施設であること。
2)年間100例(過去3年間平均)以上の心臓手術症例を有すること。
3)補助人工心臓の装着経験が5例以上あり,内3例は最近3年間に経験していること。また、1例は90日以上の補助を行なった経験があること。
4)心臓移植施設であるか、心臓移植施設と心臓移植について協力体制が構築できること。
5)メーカーが指定するトレーニングについて、関係者が受講済みであること。
6)補助人工心臓装着の適応を検討する循環器内科医を含めた委員会が存在し、装着患者を統合的に治療・看護する体制が構築できること。
7)体外設置型補助人工心臓駆動装置を有し、緊急時にはいつでも装着可能であること。
参考6
最終評価(有用性の評価)
評価を行う期間は目的および適応により異なるが、GHTFにおける臨床評価(clinicalevaluation)の定義(SG5/N1R8:2007及びSG5/N2R8:2007)を参照し、下記を参考として治験開始前に設定すること。QOLの評価方法としてはSF-36®などがあるのでそれらが参考となる。
補助人工心臓(VAS)
心臓移植へのブリッジ(BTT)およびBridgetoRecovery(BTR):6か月以上良好なQOLを保ちながら生存した場合
6か月以内に心臓移植手術が実施された場合
6か月以内に心機能の回復により離脱し、離脱後1か月以上生存
DestinationTherapy(DT):
12か月以上良好なQOLを保ちながら生存した場合
12か月以内に心臓移植手術が実施された場合
12か月以内に心機能の回復により離脱し、離脱後1か月以上生存なお、在宅治療を2か月以上行っていること
完全人工心臓(TAH)DestinationTherapy(DT):
2か月以上良好なQOLを保ちながら生存した場合 |