3. 三次元積層造形プロセス
3.1 三次元積層造形プロセス
三次元積層造形技術を用いてインプラントを製造する場合のプロセスの例を図 3、図 4 及び図 5 に示す。
① 目的とするインプラントの三次元形状設計
・ CT、或いは MRI 等のデータから骨形状データをコンピュータ上に構築し、骨形状に最適なインプラントの三次元形状を設計
② 積層造形前の形状データの処理
・ 形状データの修正、造形時の配置・姿勢の決定、サポート生成などの造形に必要な前処理
・ 多孔体構造、三次元網目構造など積層造形で実現する形状の最適化
③ 積層造形装置にて造形
④ 表面研磨や熱処理等の仕上げ処理
図 3 三次元積層造形技術のプロセスの例
図 4 三次元積層造形技術の工程
図 5 椎体間固定デバイス（ケージ及びスペーサー）のカスタム化プロセスの例
3.2 患者データの取得から積層造形までの造形プロセスにおいて考慮すべき項目
患者の画像データを用いた三次元積層技術によるカスタムメイド整形外科用インプラント等に関する評価指標(平成 27 年 9 月 25 日付け薬食機参発 0925 第 1 号厚生労働省大臣官房参事官通知「次世代医療機器・再生医療等製品評価指標の公表について」別紙 3)、及び 三次元積層技術を活用した整形外科用インプラントに関する評価指標(平成 26 年 9 月 12 日付け薬食機参発 0912 第 2 号厚生労働省大臣官房参事官(医療機器・再生医療等製品審査管理担当)通知「次世代医療機器・再生医療等製品評価指標の公表について」別紙 3 等を参考とした場合の、患者データの取得から積層造形プロセスまでの造形プロセスにおいて、考慮すべき項目を表 2 に示す。CT, MRI 等を用いた撮影条件の例は、三次元積層造形技術を用いたコバルトクロム合金製人工関節部材の開発ガイドライン 2017(手引き)附属書 B が参考となる。
表 2 患者データの取得から積層造形までの造形プロセスにおいて考慮すべき項目
3.3 積層造形材の安全性評価のポイント
三次元積層技術を活用した整形外科用インプラントに関する評価指標(平成26年9月 12 日付け薬食機参発 0912 第 2 号 厚生労働省大臣官房参事官(医療機器・再生医療等製品審査管理担当)通知「次世代医療機器・再生医療等製品評価指標の公表について」別紙 3)を参考とした場合の椎体間固定デバイスに対する安全性評価のポイントを表 3 に示す。なお、表 3 B に示した力学的評価方法は、JIS T 7401 シリーズ、ASTM F 2077 及び ASTM F2820 等を参考としている。
表 3 椎体間固定デバイスの安全性評価のポイン
4.力学的安全性等の評価の一例
製品開発等の促進のため、力学的安全性評価等に関する考え方及び事務局が中心となり実施した実証試験結果を以下に示す。現状の技術水準での結果を例示したもので、積層造形技術の進歩により特性は向上する。
(1) 積層造形用粉末
チタン材料等の金属粉末粒子は、造形装置と造形物によって異なるが、レーザー積層造形の場合の球形粉末粒子径では、60 μm 以下が主に用いられている。金属粉末の粒度分布の表記例を表 4 に示す。種々の表記方法があるが、d10, d50, d90 の代表値表記が推奨される。また、レーザー積層造形用チタン粉末粒度径分布の測定例を図 6 に示す。 Ti-15%Zr-4%Nb-1%Ta 合金を用いて、レーザー積層造形に最適な粒子径以外の残粉末を使い、電子ビーム積層造形に最適な粒子径分布に再分級した場合の粒子径分布を図 7 に示す。さらに、積層造形用金属粉末粒子径分布の測定方法を附属書 B に示す。
PEEK 材では、ポリマー粉末を用いた積層造形となる。
表 4 レーザー積層造形用金属粉末の粒子径分布の記載例
図 6 レーザー積層造形用 Ti-6Al-4V 合金粉末のイメージ及び粒子径分布の例
図 7 電子ビーム積層造形用に再分級した Ti-15Zr-4Nb-1Ta 合金粉末粒子径分布の例
(2) チタン材料の化学成分
JIS T 7401 シリーズでは、チタン材料（チタン及び Ti 合金）の化学組成が示され、積層造形材でも同等の化学成分であることが期待される。表 5 に JIS T 7401-1 に規定されたチタンの化学成分を示す。また、JIS T 7401-2 及び EN 10204 に規定された Ti-6Al-4V 合金展伸材の化学成分を表 6 に示す。チタン積層造形材での酸素の上限値は、0.4%以下が目安となる。表 7 に Ti-6Al-4V 合金積層造形の化学成分の例を示す。イオンの細胞毒性が強い V と Al を含まない Ti-15Zr-4Nb-1Ta 合金粉末の化学成分の例を表 8 に示す。いずれも展伸（鍛錬）材の化学成分の範囲内となっている。
表 5 工業用純チタンの化学成分
表 6 Ti-6Al-4V 合金展伸材の化学成分
表 7 レーザー積層造形 Ti-6Al -4V 合金の化学成分の測定例
表 8 レーザー積層造形 Ti-15Zr-4Nb-1Ta 合金粉末の化学成分の測定例
PEEK 材等の成分分析では、赤外吸収スペクトル及び熱分解 GC/MS 等が有用となる。
(3) ミクロ構造
積層造形技術では、転位等の欠陥密度及び内部エネルギーが高い状態となる場合が多い。
チタン合金積層造形材の横断面及び縦断面の光学顕微鏡組織を図 8 に一例として示す。図中の積層造形材(a)及び(b)は、JIS T 7401-1 に規格化されている Ti-6Al-4V 合金のレーザー積層造形材及び電子ビーム造形材の光学顕微鏡組織(400 倍)を示している。図 8 には、横断面と縦断面が比較して示されているが、類似の組織であり横断面の組織が基本となる。図中(c)は、Ti-15Zr-4Nb-1Ta 合金(JIS T 7401-4)粉末を用い、三次元積層造形した結果を示している。いずれも微細な針状組織を示している。比較のため、人工股関節ステムで見られる針状組織の例を図 8 (d)に示す。展伸(鍛造)材の光学顕微鏡組織を図 9 に示す。展伸材は、α＋βの二相組織となっている(参考文献 1)。透過電子顕微鏡観察例を図 10 に示す。
Ti-6Al-4V 合金のレーザー積層造形材の文献報告(参考文献 2)では、層状の針状組織となっている。電子ビーム造形材では、Ti-6Al-4V 合金及び Ti-15Zr-4Nb-1Ta 合金のどちらも層状組織内に黒く見える転位線が多い組織となっている。繰り返し溶融による熱応力の蓄積の影響と考えられる。積層造形条件の改善及び熱処理等により、内部応力の緩和が期待される。
図 8 積層造形材(a)~(c)、鍛錬材(d)の光学顕微鏡組織の比較例
図 9 チタン合金鍛錬材の光学顕微鏡(a), (c)及び透過電子顕微鏡組織(b), (d)の例
(a), (b): Ti-6Al-4V 合金展伸材、(c), (d): Ti-15Zr-4Nb-1Ta 合金展伸材
図 10 積層造形材の透過電子顕微鏡観察例
(a) Ti-6Al-4V 合金のレーザー積層造形材の文献報告、(b) Ti-6Al-4V 合金電子ビーム造形材
(c) Ti-15Zr-4Nb-1Ta 合金電子ビーム造形材
参考文献 (1) Y. Okazaki, E. Gotoh: Comparison of fatigue strength of biocompatible Ti-15Zr-4Nb-4Ta alloy and other titanium materials, Mater. Eng. C (31)
(2011) 325-3233.
(2) M. Simonell, Y. Y. Tse, C. Tuck: Microstructure of Ti-6Al-4V produced by selective laser melting, J. Phys.: Conf. Ser. 371(2012) 012084
(4) チタン材料等の耐食性
内部欠陥等を含み、金属イオンの溶出量が上昇することが懸念されるため、加速試験溶液を用いた評価が推奨される。積層造形材の評価では、ミクロボイドやボイド内の粉末の残留等の観点からは、溶出試験が有用となる。
(a) 金属材料の溶出(静的浸漬)試験
溶出(静的浸漬)試験は、JIS T 0304 等により規格化され、生体内の模擬環境下で、金属材料から溶出する金属イオンの定量的なデータを提供することを目的とした試験である。苛酷抽出条件の一例を以下に示す。
· 試 験 溶 液 ：1 mol/L 塩酸＋0.9％塩化ナトリウム(pH＝2.0)
· 試 料 の 数 ：3 枚以上
· 環境及び期間：37±1 ℃等、7 日間±1h
· 浸漬溶液量：例えば、試験片(幅：2 cm、長さ：4 cm、厚さ：0.1 cm)1 枚当たり
50 mL
· 元 素 分 析 ：化学組成が 1 質量%以上の元素の定量分析
· 溶出イオン量(μg/cm2/7d)の測定
(b) 金属材料の耐食性の電気化学的評価試験
生体内で使用する金属材料の耐食性を、電気化学的に評価する方法には、主に以下の 2 つの試験がある。その中では、アノード分極試験が広く行われている。
1) 動電位測定(アノード分極測定): JIS T 0302
2) 交流インピーダンス測定 電気化学的評価方法の詳細は、三次元積層造形技術を用いたコバルトクロム合金 製人工関節部材の開発ガイドライン 2017(手引き)が参考となる。
(c) PEEK 材等の溶出試験
1 g/10 mL でアセトンを加えて、室温で 24 時間等、振とうした抽出液を用いて、 HPLC, 及び GC/MS プロファイリング等により、クロマトグラム等を測定して溶出パターンを既承認品等と比較する。
(5) 積層造形材の機械的性質
(a)チタン材料の機械的性質
チタン材料では、JIS T 7402 シリーズに適合することが推奨される。実証試験で用いた力学試験片を図 11 に示す。積層造形方向は、縦方向とした。積層造形材(As built) での室温引張り試験結果及び JIS T 7402 シリーズの規格値を表 9 に示す。Ti-6Al-4V 合金レーザー積層造形材及び電子ビーム積層造形材の機械的性質は、どちらも比較的良好な値を示すことがわかる。さらに、図 7 に示した Ti-15Zr-4Nb-1Ta 合金粉末の電子ビーム積層造形材の機械的性質が示されているが、同様に比較的良好な強度と延性バランスを示している。高融点金属である Ta の量に関しては、部材製造コスト低減の観点から Ta 無添加の Ti-15Zr-4Nb 合金でも同様となる。
図 11 力学試験片の形状
試験速度：0.2%耐力測定まで、0.5 %/min (ひずみ制御)
以降破断まで、3 mm/min (ストローク制御)
表 9 室温引張試験結果(n=3～4)
(b) PEKK 材の機械的性質
PEKK 積層造形材の機械的性質は、ASTM F2820 が参考となる。表 10 に室温引張試験及び圧縮曲げ試験のイメージを示す。曲げ強さ及び曲げ剛性は、ASTM F2820 の規定値より僅かに低いが、引張り破断伸びが低い値となっている。一方、椎体間固定デバイスでは、圧縮環境下で使用されるため、引張破断伸び 80%は、かなり高い値であり、附属書 C 1 に示した圧縮試験条件下での静的試験及び疲労試験の結果がより重要と考えられる。図 12 に PEKK 材の力学試験片及び曲げ試験のイメージを示す。
表 10 室温引張試験及び圧縮曲げ試験結果のイメージ (n=3)
図 12 PEKK 材の力学試験片及び 3 点曲げ試験のイメージ
(6) 異方性
三次元積層造形材の品質は、粉末が溶解する際の溶解プールの制御により変化する。溶解プールの模式図を図 13 に示す。最適な積層条件が、材料・粉末毎に異なることが考えられ、特に、データの構築が期待される。溶解プールが適切となるようなエネルギー密度で三次元方向に積層造形することで、機械的性質を向上させ、異方性等を少なくすることができる。三次元積層造形材のエネルギー密度は、次式で求められる。
単位体積当たりのエネルギー密度 E(J/mm3) =出力(W)/{スキャン速度(mm/s) × X-Y 方向の走査間隔(mm) × Z 軸方向の積層間隔(mm)}
金属術語辞典によると、異方性とは、 縦方向と横方向で機械的性質等が異なることと定義されている。異方性評価の模式図を図 14 に示す。積層造形材の異方性は、(縦方向造形材の 0.2%耐力)/ (横方向造形材の 0.2%耐力)の値で評価できる。45 度方向の積層造形材では、引張り試験でのすべり方向と一致している。
図 13 積層造形に及ぼす溶解プールの影響
図 14 異方性評価の模式図
(7) 積層造形材の疲労特性
(a) チタン材料
局所的な応力集中や内部欠陥等が含まれるため、疲労特性の把握が推奨される。大気中での疲労試験により得られた、チタン材料の積層造形材及び鍛造材の S-N 曲線(縦軸に最大負荷応力(S)を等間隔目盛で、横軸に破断までの繰り返し数(N)を対数目盛で表示した曲線)の比較を図 15 に示す。S-N 曲線において、疲労強度は、横軸に水平となる場合の最大負荷応力の値か、或いは 107回の繰り返し数における最大負荷応力となる。JIS T 7401-2 及び JIS T 7401-4 に準じたインプラント用チタン材料展伸（鍛錬）材の結果を○及び■で示している。Ti-15Zr-4Nb-1Ta 合金展伸材の疲労強度が Ti-6Al-4V 合金に比べて、高くなっているのは、合金ビレットを用いた丸棒圧延プロセスの高度化の効果で、Ti-6Al-4V 合金等他のα＋β型のチタン合金でも可能となる。
繰り返しの急冷効果のみでは、鍛錬の効果が十分ではないため、鍛錬材よりは疲労強度が低くなる。Ti-15Zr-4Nb-1Ta 合金の電子ビーム積層造形材は、室温引張り試験の結果(表 7)は良好であったが、疲労強度は低めになっている。これは、Ti-6Al-4V 合金の積層条件に準じて造形しており、積層条件が合金組成に最適化されていないためで、今後の積層条件の改善が期待される。
積層造形材は、直径 9 mm、長さ 50 mm の丸棒試料を縦方向に造形し、図 11 に示した同一形状の引張及び疲労試験片を作製した。疲労試験の条件は、JIS T 0309 に準じ、大気雰囲気中、サイン波を用いて、負荷応力(最小/最大)比=0.1、周波数 10 Hz の条件とした。
図 15 チタン材料の疲労特性(S-N 曲線)の測定結果
(b) PEKK 材料
PEKK 積層造形材の疲労試験のイメージを図 16 に示す。疲労試験は、JIS K 7118 に準じている。
図 16 PEKK 材の疲労特性(S-N 曲線)のイメージ
(8) 椎体間固定デバイスの力学的安全性評価
ASTM に規定されている椎体間固定デバイスの力学的安全性評価方法を附属書 C に示す。附属書 C には、多くの試験方法が規定されているが、附属書 C 1 に示した圧縮試験が基本となる。附属書 C は、全ての試験の実施を意図したものではなく、材質、形状、臨床使用条件等により、必要な試験を適宜選択して実施することが望ましい。
(9) 生物学的安全性
整形インプラント分野の生物学的安全性の評価試験の項目を表 11 に示す。積層造
形材の生物学的安全性の評価試験データは少なく、データの構築が待たれる。
「医療機器の生物学的安全性試験法ガイダンス 第 2 部 感作性試験」（平成 24 年 3 月1日付け薬食機発0301第20号厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査室長通知「 医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方について」別添）において、金属材料等を構成する金属のイオンとしての感作性が、適切な感作性試験によって既に確認されている場合には、あらためて試験を実施する必要はないとされている。また、加速試験の例として、酸(希塩酸など)による苛酷条件で抽出し、中和して(水酸化ナトリウムなどによる中和)pH を中性付近にした金属イオンと金属沈殿物微粒子から成る懸濁液について、感作性の強さを評価することが示されている。
金属イオンの溶出量及び耐食性の電気化学的評価等により、既承認品に比べて、溶出量及び耐食性が同等以上で、微量元素の著しい増加がなく、化学成分の量が規格値を満足する場合には、既承認品に比べて非劣性を示すことはなく、生物学的安全性は、許容範囲内にあると考えられる。
表 11 生物学的安全性の評価項目
5. 関連する次世代評価指標、審査ガイドライン及び開発ガイドライン等
参考となる次世代評価指標、審査ガイドライン及び開発ガイドライン等を下記に示す。
(1) 整形外科用カスタムメイド人工股関節に関する評価指標(平成 23年 12月 7日付け薬食機発 1207 第 1 号厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知)別添 2
(2) 整形外科用カスタムメイド人工膝関節に関する評価指標(平成 24 年 11 月 20 日付け薬食機発 1120 第 5 号厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知) 別添 1
(3) 三次元積層技術を活用した整形外科用インプラントに関する評価指標(平成 26 年 9 月 12 日付け薬食機参発 0912 第 2 号厚生労働省大臣官房参事官(医療機器・再生医療等製品審査管理担当)通知「次世代医療機器・再生医療等製品評価指標の公表について」別紙 3
(4) 患者の画像データを用いた三次元積層技術によるカスタムメイド整形外科用インプラント等に関する評価指標(平成 27 年 9 月 25 日付け薬食機参発 0925 第 1 号厚生労働省大臣官房参事官(医療機器・再生医療等製品審査管理担当)通知「次世代医療機器・再生医療等製品評価指標の公表について」別紙 3
(5) 脊椎内固定器具の審査ガイドライン(平成 21 年 3 月 6 日)薬食機発第 0306007 号(厚生労働省医薬食品局審査管理課 医療機器審査管理室長)
(6) 積層造形医療機器開発ガイドライン 2015(総論)(手引き)平成 27 年 12 月公表
(7) 高生体適合性(カスタムメイド)脊椎インプラントの開発ガイドライン 2015(手引き) 平成 24 年 8 月公表 |