5. 関連する次世代評価指標、審査ガイドライン及び開発ガイドライン等
参考となる次世代評価指標、審査ガイドライン及び開発ガイドライン等を下記に示す。
(1) 整形外科用カスタムメイド人工股関節に関する評価指標(平成 23 年 12 月 7 日付け薬食機発
1207 第 1 号厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知)別添 2
(2) 整形外科用カスタムメイド人工膝関節に関する評価指標(平成 24 年 11 月 20 日付け薬食機発 1120 第 5 号厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知)別添 1
(3) 三次元積層技術を活用した整形外科用インプラントに関する評価指標(平成 26 年 9 月 12 日付け薬食機参発 0912 第 2 号厚生労働省大臣官房参事官(医療機器・再生医療等製品審査管理担当)通知「次世代医療機器・再生医療等製品評価指標の公表について」別紙 3
(4) 患者の画像データを用いた三次元積層技術によるカスタムメイド整形外科用インプラント等に関する評価指標(平成 27 年 9 月 25 日付け薬食機参発 0925 第 1 号厚生労働省大臣官房参事官(医療機器・再生医療等製品審査管理担当)通知「次世代医療機器・再生医療等製品評価指標の公表について」別紙 3
(5) 人工膝関節の審査ガイドラインについて(平成 21 年 3 月 6 日)薬食機発第 0306004 号(厚生労働省医薬食品局審査管理課 医療機器審査管理室長)
(6) 人工股関節の審査ガイドラインについて(平成 21 年 3 月 6 日)薬食機発第 0306001 号(厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長)
(7) 積層造形医療機器開発ガイドライン 2015(総論)(手引き)平成 27 年 12 月公表
(8) 高生体適合性（カスタムメイド）人工股関節の開発ガイドライン 2012 平成 24 年 8 月公表
(9) 高生体適合性（カスタムメイド）人工膝関節の開発ガイドライン 2012 平成 25 年 3 月公表
(10) 体内埋め込み型材料分野高生体適合性（カスタムメイド）人工足関節の開発ガイドライン
2015（手引き）平成 27 年 3 月公表
(11) 高生体適合性（カスタムメイド）上肢人工関節開発ガイドライン 2015（手引き）平成 27 年 12 月公表参考規格
(1) JIS T 7402-1 外科インプラント用コバルト基合金－第１部：コバルト－クロム－モリブデン合金鋳造材
(2) JIS T 7402-2 外科インプラント用コバルト基合金－第２部：コバルト－クロム－モリブデン合金展伸材
(3) JIS T 0302 金属系生体材料のアノード分極試験方法
(4) JIS T 0304 金属系生体材料の溶出試験方法
(5) JIS T 0309 金属系生体材料の疲労試験方法
(6) JIS Z 8825 粒子径解析-レーザ回折・散乱法
(7) ISO 16428 Implants for surgery -- Test solutions and environmental conditions for static and dynamic corrosion tests on implantable materials and medical devices
(8) ISO 5832-4 Implants for surgery - Metallic materials - Part 4:
Cobalt-chromium-molybdenum casting alloy
(9) ISO 5832-12 Implants for surgery -- Metallic materials -- Part 12: Wrought cobalt-chromium -molybdenum alloy
(10) ISO 7207-2 Implants for surgery -- Components for partial and total knee joint prostheses
– Part 2: Articulating surfaces made of metal, ceramic and plastics materials
(11) ISO 14243-1 Implants for surgery -- Wear of total knee-joint prostheses -- Part 1: Loading and displacement parameters for wear-testing machines with load control and corresponding environmental conditions for test
(12) ISO 14243-2 Implants for surgery -- Wear of total knee-joint prostheses -- Part 2: Methods of Measurement
(13) ISO 14243-3 Implants for surgery -- Wear of total knee-joint prostheses -- Part 3: Loading and displacement parameters for wear-testing machines with displacement control and corresponding environmental conditions for test
附属書 A
人工大腿骨頭置換術(BHA)と人工股関節全置換術(THA)の相違点及び人工大腿骨頭置換術で求められる特性
A.1 人工大腿骨頭置換術(BHA)と人工股関節全置換術(THA)との相違点
転倒等を原因とする高齢者の骨折に使用される人工大腿骨頭置換術(Bipolar Hip Arthroplasty: BHA)は、急増し、人工関節全置換術の手術件数を上回る状況にある。そのため、人工股関節全置換術(Total Hip Arthroplasty: THA)との相違点について示す。人工大腿骨頭置換術と人工関節置全換術の相違点を図 A.1 に示す。図 A.1(a)に示したように股関節は、大腿骨と骨盤で構成され、大腿骨の骨頭が、寛骨臼(骨盤のくぼみ)に入り込む構造となっている。骨頭と関骨臼の表面は、軟骨(弾力性のある組織)で覆われ、衝撃を吸収し、関節の摩耗を減らす滑らかな動きをする。人工大腿骨頭置換術では、図 A.1(b)に示すように、骨折等により大腿骨頭の温存が困難な場合に大腿骨頭のみを切除し、人工大腿骨頭に置換するもので、寛骨臼の機能、つまり、股関節の摺動機能は維持されている。
それに対して、骨盤側の寛骨臼を切除し、股関節全体を置換するのが、人工股関節全置換術である。人工股関節全置換術では、図 A.1(c)に示すように、寛骨臼コンポーネントが骨盤側に骨ねじ或いは骨セメント等で固定されているため、股関節摺動部の摩耗特性の評価が重要となる。
図 A.1 人工大腿骨頭置換術と人工股関節置全換術の相違点
A.2 人工大腿骨頭置換術(BHA)の摺動機構
人工大腿骨頭(バイポーラ型人工骨頭等)置換術は、主に大腿骨頚部骨折、大腿骨頭壊死等の症例に用いられる。アウターヘッド(カップ)と寛骨臼間の外部ベアリング、及び UHMWPE ロッキングベアリングインサートと大腿骨ステムヘッド間の内部ベアリングの二重式ベアリング(Dual bearing)機構を有している。また、人工骨頭の脱臼を防ぐため、ステムヘッドと UHMWPE ロッキングベアリングインサートは、分離しない構造となっている。整形外科手術手技書(キャンベル整形外科手術書 1 基本手技/関節固定術/関節形成術、総監訳・編集：藤井克之 東京慈恵会医科大学教授、エルゼビアジャパン)を参考に、バイポーラ型人工大腿骨頭の関節形成術(臨床的固定の工夫)を図 A.2 に示す。大腿骨ステムヘッドの中心(内部ベアリングの中心)位置を、アウターヘッド(カップ)の中心(外部ベアリングの中心)よりも内側に設置することで、股関節に負荷がかかるとアウターヘッドに安定化が生じる。また、内部ベアリングでは、関節軟骨(寛骨臼)が温存されるため、人工股関節全置換術で生じるような摺動摩耗は生じにくい。オーストラリアのレジストリー(Australian Orthopaedic Association National Joint Replacement Registry Annual Report 2016 (AOA), https://aoanjrr.sahmri.com)によると、バイポーラ型人工大腿骨頭置換術の再置換の原因は、破損(24%)、感染(20%)、脱臼(19%)、ゆるみ/骨溶解(19%)、痛み(8%)となっている。
バイポーラ型人工大腿骨頭置換術に求められる特性を以下に示す。関節軟骨である寛骨臼と接し、二重式ベアリング機構を有しているため、(1)アウターヘッドの表面粗さ、(2)アウターヘッドの真球度、(3)大腿骨ステムの可動域(Oscillation angle)、(4)ステムヘッドの表面粗さ、(5)ステムヘッドの真球度、(6) UHMWPE インサートとステムヘッド間のクリアランス、(7)ステムヘッドとアウターヘッド内側の UHMWPE ロッキングインサートとの間の篏合(分離)強度となる。臨床使用における破損の減少には、ロッキング部の耐久性の評価が有用と考えられる。
図 A.2 バイポーラ型人工大腿骨頭置換術での関節形成術
A.3 バイポーラ型人工大腿骨頭置換術における安全性評価のポイント
三次元積層技術を活用した整形外科用インプラントに関する評価指標(平成 26 年 9 月 12 日付け薬食機参発 0912 第 2 号 厚生労働省大臣官房参事官(医療機器・再生医療等製品審査管理担当) 通知「次世代医療機器・再生医療等製品評価指標の公表について」別紙 3)及び「人工股関節の審査ガイドラインについて」(平成 21 年 3 月 6 日付け薬食機発第 0306001 号厚生労働省医薬食品局審査管理課医療機器審査管理室長通知)を参考とした場合のバイポーラ型人工大腿骨頭置換術に対する安全性評価のポイントを表 A.1 に示す。
表 A.1 バイポーラ型人工大腿骨頭置換術における安全性評価のポイント
なお、ISO 14242-1 及び ISO 14242-2 に規定されている人工股関節摺動部の摩耗特性の評価では、バイポーラ型人工大腿骨頭置換術の二重式ベアリング構造の試験を想定しないため、バイポーラ型人工大腿骨頭の内部ベアリングの摩耗評価にISO 14242-1及びISO 14242-2を適応する場合には、臨床使用で求められる状態と異なった試験となる場合が多い。特に、関節軟骨と摺動する人工大腿骨頭アウターヘッド部と大腿骨ステム骨頭部は、分離しない構造となっている。そのため、100 万サイクル毎の摩耗量の重量測定が困難となる。内部ベアリングの摩耗評価を ISO 14242-1 及び ISO 14242-2 に準じて実施する場合には、ロッキング機構を外し、人工股関節寛骨臼カップを模擬した状態での試験となる。特に、二重式ベアリング構造の場合には、ピンオンディスク型の摩耗試験(JIS T 0303 等)による内部ベアリングの評価が有用となる。
ASTM F 1820-13 を参考に、ロッキング機構を有する人工骨頭内部ベアリングの接続(分離)強さを評価する場合の考え方を図 A.3 に示す。図 A.3(a)に示した ASTM F 1820-13 に規定されているレバーアウト試験は、半球形状である全人工関節の寛骨臼コンポーネントと UHMWPE ライナーの篏合強度を測定するための試験である。図 A.3(b)に示したようにバイポーラ型人工骨頭アウターヘッドは、半球形状を超え、球形状により近い形状となっている。また、UHMWPE ライナーは、分離しないロッキング構造となっているため、ASTM F 1820-13 が意図とするレバーアウト試験(図 A.3(a))が困難な場合が多い。そのため、股関節の脱臼防止の評価のためには、図 A.3(c) に示したステム骨頭の UHMWPE ロッキングインサート部からの引き抜き試験が有用となる。アウターヘッド内側の金属製リング或いは UHMWPE 製のロッキング機構等をレバーアウト試験で評価する場合には、引き抜き試験で得られた最大引き抜き強度まで負荷し、UHMWPE ライナーの分離の有無の評価が可能と考えられる。各種メーカーのバイポーラ型人工大腿骨頭を用いて、ステム骨頭の UHMWPE からの引き抜き試験を行った結果が参考文献に示されている。
図 A.3 ロッキング機構を有する内部ベアリングの接続(分離)強さの評価の考え方
参考文献
N. Kaku, T. Tabata, H. Tsumura: Relationship between pull-out strength and oscillation angle in bipolar cups: an in vitro study. Journal of Orthopaedic Surgery 2016;24(2):209-15.
参考規格
(1) ISO 21535 Non-active surgical implants -- Joint replacement implants -- Specific requirements for hip-joint replacement implants
(2) ISO 7206-2 Implants for surgery -- Partial and total hip joint prostheses -- Part 2: Articulating surfaces made of metallic, ceramic and plastics materials
(3) ISO 7206-4 Implants for surgery -- Partial and total hip joint prostheses -- Part 4: Determination of endurance properties and performance of stemmed femoral components
(4) ISO 7206-6 Implants for surgery -- Partial and total hip joint prostheses -- Part 6: Endurance properties testing and performance requirements of neck region of stemmed femoral components
(5) ISO 7206-8 Implants for surgery -- Partial and total hip joint prostheses -- Part 8: Endurance performance of stemmed femoral components with application of torsion
(6) ISO 14242-1 Implants for surgery -- Wear of total hip-joint prostheses -- Part 1: Loading and displacement parameters for wear-testing machines and corresponding environmental conditions for test
(7) JIS T 0303 人工関節用材料のピンオンディスク法による摩耗試験方法
(8) ASTM F 1820-13 Standard Test Method for Determining the Forces for Disassembly of Modular Acetabular Devices
附属書 B
CT 及び MRI の撮影条件の例
附属書 C
積層造形用金属粉末 粒子径分布測定方法
金属粉末の集合体の中でどのくらいの大きさの粉末粒子がどのような割合で含まれているのかという情報が、粒子径(あるいは粒度)分布である。金属粉末は、その製造方法や雰囲気によりさまざまな形状となるため、測定する基準(例えば長軸、短軸の概念) によって大きさが違ってくる(図 C.1)。
図 C.1 金属粉末粒子の形状と粒子径の例
そのため、金属粉末の粒子形状や大きさによって、その粒子径分布測定方法に種類がある。一般的に使用されている粒子径分布測定方法を表 C.1 に示す。
表 C.1 主な粒子径分布測定方法
積層造形用金属粉末では、上記表 C.1 に示したレーザー回折散乱法が、粒子径分布測定法として使用されている。これは、レーザー回折散乱式の装置が、サブミクロン領域から 1 mm 程度までの幅広い粒子径領域に適用でき、積層造形用金属粉末の粒子径に最適なスペックであること並びに高い分解能と再現性を有し、短時間で効率良く測定可能であることなどによる。
レーザー回折散乱式測定装置では、乾式と湿式のどちらも可能であるが、一般的には湿式で使用されることが多い。湿式法では、測定サンプル粉末を水や有機溶媒に分散し、その分散液を装置内で循環させ、レーザー光を照射して得られた回折散乱光の強度パターンと同じパターンを示す球形粒子に相当する粒子径の分布状態を表す。分布状態の比率は、体積分布基準、面積分布基準、個数分布基準などがあるが、主に体積分布基準が使用されている。
図 C.2 に体積分布基準のレーザー回折散乱粒子径測定データの例を示す。ある粒子径よりも小さい粒子径の存在割合の分布を示したものが累積分布量であり、一定幅の粒子径(例えば 10μm から 20μm)の全体に対する存在割合の分布を示したものが頻度分布量である。累積分布量が 50%の粒子径をメジアン径(平均粒子径)と呼び d50(又は D50)で表記される。d10、 d90 は同様に 10%、90%の粒子径である。また、モード径は、出現頻度の最も大きい粒子径を指す。
図 C.2 粒子径分布データの例
積層造形用金属粉末の粒子径分布表記は、上述の体積分布基準のレーザー回折散乱粒子径測定データを用いて行われており、主な表記を表 C.2 に示す。
表 C.2 積層造形用金属粉末の主な粒子径分布の表記
さらに、流動度や形状観察(SEM 観察)などと複合して検討するが、実際はその使用する積層造形装置において操作してみないと判断できず、各装置で操作できるように粒子径調整が実施される。
附属書 D
交流インピーダンス測定
金属材料表面の酸化皮膜(電気二重層)の構造を図 D.1 に示す。ヘルムホルツのモデルによるとメタルと酸化皮膜の界面では、電位勾配が高く、静電容量が高い状態となっている。酸化皮膜の抵抗値を計算するための、酸化皮膜の等価回路は、図 D.2 が一般的となる。等価回路を用いて、酸化皮膜の抵抗値及び静電容量を測定できる原理を図 D.3 に示す。交流インピーダンス法の基本は、一定の交流電圧あるいは交流電流を印加し、電圧と電流の比(抵抗) を複素平面上に表示(複素インピーダンスプロット、コールコールプロット)し、周波数依存性を測定する。高周波域では、電気二重層(静電容量：C)の影響が強くなり、電圧に対して測定電流が遅れて(位相差 θ)計測される。低周波域では、静電容量の影響が弱くなり、膜抵抗(RP)の影響が強くなるため、皮膜抵抗(RP)と液抵抗(RS)の直列回路となる。
図 D.3 交流インピーダンス法の測定原理
周波数を変えてインピーダンスを測定することで、酸化皮膜(電気二重層)の抵抗値が測定できる原理を以下に示す。
具体的な交流インピーダンス測定装置を図 D.4 に示す。インピーダンス測定装置(北斗電工製 HZ 5000、東陽テクニカ製など)を用いて、一定の電圧(10 mV 等)あるいは一定の電流(20 nA 程度)で、付加する交流の周波数を 0.01 Hz～100 kHz の範囲で変化させて、インピーダンス値及び位相のずれ(°)を計測し、これらの測定値からインピーダンス値の実成分(Ω)及びインピーダンス値の虚成分(Ω)を算出し、コールコールプロットを作成する。
これらの測定データを図 D.5 に示した等価回路の複素インピーダンスプロット(コールコールプロットあるいはナイキスト線図)に解析ソフトウェア(北斗電工製フィッティングソフトなど)を用いてフィッティングさせることで、酸化皮膜の抵抗、溶液の抵抗及び酸化皮膜の静電容量を決定できる。図 D.5 のコールコールプロットについて、次に示す。
数式
xは、インピーダンスの実部、yはインピーダンスの虚部であり、中心〔(RS+RP/2)、0〕、半径(RP/2)の半円となり、実測データのフィッティングにより液抵抗 RS 及び酸化皮膜抵抗RP を決定できる。また、最大値(半径)から電気二重層容量(静電容量)を算出できる。
電気二重層容量(コンデンサの静電容量)C＝ε0・ε・S/d(F)となり、ここで、ε0：真空中の誘導率(8.854×10-14 F/cm)、ε：誘導率(電気的分極率)、S：表面積(cm2)、d：酸化皮膜の厚さ(nm， 10-7 cm)となる。このように静電容量は、表面積に比例し、単位はμF/cm2 となる。実際の測定では、コールコールプロットは、潰れた半円となるため、静電容量を CPE(Constance Phase Element)を用いて補正する。
CPE=1/[(jω)n・ZCPE]となり、n=1 のとき CPE=C となる。CPE の単位は、μF・sp-1/cm2 となり、厳密には時間の次元を含むが、現実的にはμF/cm2 として取り扱う場合が多い。また、薄膜では、面抵抗を用い、酸化皮膜のインピーダンスの単位は、Z=E/(A/cm2)=Ω・cm2 となる。ここで E は、印加した交流電圧、A は交流電流となる。同様に RS の単位も Ω・cm2 となる。
図 D.4 交流インピーダンスの測定装置
図 D.5 等価回路の複素インピーダンスプロット
交流インピーダンス測定の検定に用いられる回路を図 D.6 に例として示す。また、北斗電工製 HZ5000 を用い、検定用回路を使って測定したボード線図を図 D.7 に示す。測定条件を表 D.1 に示す。検定用回路(a)の測定では、Rs=22 Ω，Cp=99 kΩ，CPE=52μF, n=0.995 となり、検定用回路(b)では、Rs=21 Ω，Cp=0.99 MΩ，CPE=16 μF，n=0.995 と解析され検定回路の値とよく一致している。
0.9%NaCl 溶液中への浸漬試験後に交流インピーダンスを測定すると電流が不安定となる領域が自然浸漬電位付近に見られるため、低周波域で位相が戻りにくくなり、皮膜抵抗の計算値が実際に比べて高くなる場合がある。アノード分極試験等で予め不動態皮膜を生成させた状態で、交流インピーダンス測定を行うことで改善される。
図 D.6 交流インピーダンス測定用検定回路の例
表 D.1 交流インピーダンスの測定条件の例
図 D.7 検定回路を用いて測定したボード線図の例
(a) Rs：20Ω, CPE：50μF, Cp：100 kΩ
(b) Rs：20Ω, CPE：16.5μF, Cp：1 MΩ
参考文献 1：板垣昌幸 電気化学インピーダンス測定法 第 2 版 原理・測定・解析、丸善出版
文献 2：Okazaki,Nagata,Comparisons of immersion and electrochemical properties of highly biocompatible Ti–15Zr–4Nb–4Ta alloy and other implantable metals for orthopedic implants, Sci. Technol. Adv. Mater. 13 (2012) 064216
附属書 D 参考資料
電気化学測定用セルの試料ホルダーの一例
試料ホルダーの模式図を下図に示す。試料は、直径：15 mm, 厚さは、約 1～2 mm である。銅板は、直径：18 mm、1 mm 厚さでリード線が溶接されている。ガスケットは、厚さ、 2 mm で、外径：20 mm、内径は、試料の表面積が 1 cm2 になる直径(11.5 mm)とする。アルミ製のおさえは、外形：18 mm、内径：11 mm、厚さ：2 mm である。PMMA のおさえは、厚さ：4 mm、外ふたの厚さは、7 mm、ねじ部の厚さ：4 mm である。外ふたに入るガスケットは、外径：30 mm、厚さ、1.5 mm である。
図省略
附属書 E
Co-Cr-Mo 合金鍛造材及び焼鈍材の疲労特性
コバルトクロムモリブデン(Co-Cr-Mo)合金の鍛錬プロセスを図 E.1 に示す。鍛錬プロセスの進歩により、力学的安全性の優れた製品が製造されている。Co-Cr-Mo 合金では、鍛錬材と鋳造材が JIS T 7402 シリーズ等で規格化されている。Co-Cr-Mo 合金鍛造の焼鈍温度による機械的性質の変化を図 E.2 に示す。Co-Cr-Mo 合金鍛造材、鍛造後の焼鈍材、及び鋳造材の疲労特性(S-N 曲線)を図 E.3 に示す。Co-Cr-Mo 合金(JIS T 7402-2 準拠)では、鍛造まま材でもかなり高い疲労強度を示す。焼鈍材は、鍛造まま材と鋳造材(JIS T 7402-1 準拠)の間に位置し、焼鈍条件を変化することによっても変化する。
図 E.1 医療用 Co-Cr-Mo 合金材料の製造プロセスの例
図 E.2 鍛造後の熱処理の影響
図 E.3 Co-Cr-Mo 合金鍛造材、焼鈍材、鋳造材の S-N 曲線の比較例 |