3. 引用規格
これらの引用規格は、その 新版を適応する。関連規格として示した類似規格を用いてもよい。
(1)平成 21 年 3 月 6 日 薬食機発第 0306004 号 「人工膝関節の審査ガイドラインについて」
(2) JIS T 0309 金属系生体材料の疲労試験方法
(3) JIS T 7401-1 外科インプラント用チタン材料-第 1 部:チタン
(4) JIS T 7401-2 外科インプラント用チタン材料-第 2 部:Ti-6Al-4V 合金展伸材
(5) JIS T 7401-3 外科インプラント用チタン材料-第 3 部:Ti-6Al-2Nb-1Ta 合金展伸材
(6) JIS T 7401-4 外科インプラント用チタン材料-第 4 部:Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金展伸材
(7) JIS T 7401-6 外科インプラント用チタン材料-第 6 部:Ti-15Mo-5Zr-3Al 合金展伸材
(8) JIS T 7402-1 外科インプラント用コバルト基合金-第 1 部:コバルト-クロム-モリブデン鋳造合金
(9) JIS T 7403-2 外科インプラント用コバルト基合金-第 2 部:コバルト-クロム-モリブデン合金 展伸材
(10) JIS T 0302 金属系生体材料のアノード分極試験による耐食性の評価方法
(11) JIS T 0304 金属系生体材料の溶出試験方法
(12) JIS T 0306 金属系生体材料の不動態皮膜のＸ線光電子分光法(XPS)による状態分析
(13) ISO 16428 Implants for surgery - Test solutions and environmental conditions for static and dynamic corrosion tests on implantable materials and medical devices
(14) ISO 16429 関連する開発ガイドライン
(1) 体内埋め込み型材料分野（次世代（高機能）人工股関節）開発ガイドライン 2008
(2) 体内埋め込み型材料分野（ハイブリッド型人工骨・骨補填材）開発ガイドライン 2008
(3) 体内埋め込み型材料分野（カスタムメイド骨接合材料）開発ガイドライン 2010
(4) 体内埋め込み型材料分野（カスタムメイド人工股関節）開発ガイドライン 2011
関連規格
(1) JIS G 4303, ステンレス鋼棒
(2) JIS G 4305, 冷間圧延ステンレス鋼板および鋼帯
(3) JIS G 4308, ステンレス鋼線材
(4) JIS G 4309, ステンレス鋼線
(5) JIS G 4314, ばね用ステンレス鋼線
(6) JIS G 4315, 冷間圧造用ステンレス鋼線
(7) JIS H 4600, チタンおよびチタン合金―板および条
(8) JIS H 4650, チタンおよびチタン合金―棒
(9) JIS H 4670, チタンおよびチタン合金―線
(10) ISO 5832-1, Implants for surgery -- Metallic materials -- Part 1: Wrought stainless steel
(11) ISO 5832-2, Implants for surgery -- Metallic materials -- Part 2: Unalloyed titanium
(12) ISO 5832-3, Implants for surgery -- Metallic materials -- Part 3: Wrought titanium6-aluminium 4-vanadium alloy
(13) ISO 5832-11, Implants for surgery -- Metallic materials -- Part 11: Wrought titanium6-aluminium 7-niobium alloy
(14) ISO 7153-1, Surgical instruments -- Metallic materials -- Part 1: Stainless steel
(15) ISO 5832-4, Implants for surgery -- Metallic materials -- Part 4: Cobalt-chromium-molybdenum casting alloy
(16) ISO 5832-6, Implants for surgery -- Metallic materials -- Part 6: Wrought cobalt-nickel-chromium-molybdenum alloy
(17) ISO 5832-7, Implants for surgery -- Metallic materials -- Part 7: Forgeable and cold-formed cobalt-chromium-nickel-molybdenum-iron alloy
(18) ISO 5832-12, Implants for surgery -- Metallic materials -- Part 12: Wrought cobalt-chromium-molybdenum alloy
(19) ISO 5832-5, Implants for surgery -- Metallic materials -- Part 5: Wrought cobalt-chromium-tungsten-nickel alloy
(20) ISO 5834-1, Implants for surgery -- Ultra-high-molecular-weight polyethylene -- Part 1: Powder form
(21) ISO 5834-2, Implants for surgery -- Ultra-high molecular weight polyethylene -- Part 2 : Moulded forms
(22) ISO 13782, Implants for surgery -- Metallic materials -- Unalloyed tantalum for surgical implant applications
(23) ISO 21536, Non-active surgical implants -- Joint replacement implants -- Specific requirements for knee-joint replacement implants
(24) ISO 21534, Non-active surgical implants -- Joint replacement implants -- Particular requirements
(25) ASTM F1185, Standard Specification for Composition of Hydroxylapatite for Surgical Implants
(26) ASTM F560, Standard Specification for Unalloyed Tantalum for Surgical Implant Applications (UNS R05200, UNS R05400)
(27) ASTM F1108, Standard Specification for Titanium-6Aluminum-4Vanadium Alloy Castings for Surgical Implants (UNS R56406)
(28) ASTM A276, Standard Specification for Stainless Steel Bars and Shapes
(29) ASTM F67, Standard Specification for Unalloyed Titanium for Surgical Implant Applications (UNS R50250, UNS R50400, UNS R50550, UNS R50700)
(30) ASTM F75, Standard Specification for Cobalt-28Chromium-6 Molybdenum Alloy Castings and Casting Alloy for Surgical Implants (UNS R30075)
(31) ASTM F90, Standard Specification for Wrought for Surgical implant Applications (UNS R30605)
(32) ASTM F136, Standard Specification for Wrought Titanium-6Aluminum-4Vanadium ELI (Extra Low Interstitial) Alloy for Surgical Implant Applications (UNS R56401)
(33) ASTM F138, Standard Specification for Wrought 18Chromium-14Nickel-2.5 Molybdenum Stainless Steel Bar and Wire for Surgical Implants (UNS S31673)
(34) ASTM F139, Standard Specification for Wrought 18Chromium-14Nickel-2.5 Molybdenum Stainless Steel Sheet and Strip for Surgical Implants (UNS S31673)
(35) ASTM F620, Standard Specification for Alpha Plus Beta Titanium Alloy Forgings for Surgical Implants
(36) ASTM F621, Standard Specification for Stainless Steel Forgings for Surgical Implants
(37) ASTM F648, Standard Specification for Ultra-High-Molecular-Weight Polyethylene Powder and Fabricated Form for Surgical Implants
(38) ASTM F799, Standard Specification for Cobalt-28Chromium-6Molybdenum Alloy Forgings for Surgical Implants (UNS R31537, R31538, R31539)
(39) ASTM F1091, Standard Specification for Wrought Cobalt-20Chromium-15tungsten -10Nickel Alloy Surgical Fixation Wire (UNS R30605)
(40) ASTM F1314, Standard Specification for Wrought Nitrogen Strengthened
22Chromium-13Nickel-5Manganese-2.5Molybdenum Stainless Steel Alloy Bar and Wire for Surgical Implants (UNS S20910)
(41) ASTM F1472, Standard Specification for Wrought Titanium-6Aluminum-4Vanadium Alloy for Surgical Implant Applications (UNS R56400)
(42) ASTM F1350, Standard Specification for Wrought 18Chromium-14Nickel-2.5 Molybdenum Stainless Steel Surgical Fixation Wire (UNS S31673)
(43) ASTM F1537, Specification for Wrought Cobalt-28Chromium-6Molybdenum Alloys for Surgical Implants (UNS R31537, UNS R31538, and UNS R31539)
(44) ASTM F2083, Standard Specification for Total Knee Prosthesis
(45) JIS Z 2241, 金属材料引張試験方法
(46) JIS G 0577, ステンレス鋼の孔食電位測定方法
(47) TS T 0013, 数値シミュレーションによる金属製人工こ（股）関節大たい（腿）骨ステムの疲労強度評価方法
(48) JIS Z 2244, ビッカーズ硬さ試験－試験方法
(49) JIS Z 2245, ロックウェル硬さ試験－試験方法
(50) ISO 6475, Implants for surgery -- Metal bone screws with asymmetrical thread and spherical under-surface -- Mechanical requirements and test methods
(51) ISO 6892, Metallic materials-Tensile testing at ambient temperature
(52) ISO 9585, Implants for surgery -- Determination of bending strength and stiffness of bone plates
(53) ISO 7207-2, Implants for surgery - Components for partial and total knee joint prostheses -- Part 2: Articulating surfaces made of metal, ceramic and plastics materials
(54) ISO 21535, Non-active surgical implants -- Joint replacement implants -- Specific requirements for hip-joint replacement implants
(55) ISO 7206-1～8, Implants for surgery -- Partial and total hip joint prostheses
(56) ISO 14242-1～7, Implants for surgery -- Wear of total hip-joint prostheses
(57) ISO 5838-1, Implants for surgery -- Skeletal pins and wires -- Part 1: Material and mechanical requirements
(58) ISO 8827, Implants for surgery -- Staples with parallel legs for orthopaedic use -- General requirements
(59) ISO 6507-1～4, Metallic materials -- Vickers hardness test
(60) ISO 14243-1, Implants for surgery -- Wear of total knee-joint prostheses -- Part 1: Loading and displacement parameters for wear-testing machines with load control and corresponding environmental conditions for test
(61) ISO 14243-2, Implants for surgery -- Wear of total knee-joint prostheses Part 2: Methods of measurement
(62) ISO 14243-3, Implants for surgery -- Wear of total knee-joint prostheses -- Part 3: Loading and displacement parameters for wear-testing machines with displacement control and corresponding environmental conditions for test
(63) ISO 14879-1, Implants for surgery -- Total knee-joint prostheses -- Part 1: Determination of endurance properties of knee tibial trays
(64) ASTM E8 / E8M, Standard Test Methods for Tension Testing of Metallic Materials
(65) ASTM F382, Standard Specification and Test Method for Metallic Bone Plates
(66) ASTM F384, Standard Specifications and Test Methods for Metallic Angled Orthopedic Fracture Fixation Devices
(67) ASTM F543, Standard Specification and Test Methods for Metallic Medical Bone Screws
(68) ASTM F2180, Standard Specification for Metallic Implantable Strands and Cables
(69) ASTM F366, Standard Specification for Fixation Pins and Wires
(70) ASTM E8/E8M, Standard Test Methods for Tension Testing of Metallic Materials
(71) ASTM F1800, Standard Test Method for Cyclic Fatigue Testing of Metal Tibial Tray Components of Total Knee Joint Replacements
(72) ASTM F1223, Standard Test Method for Determination of Total Knee Replacement Constraint (73) ASTM F1715, Standard Guide for Wear Assessment of Prosthetic Knee Designs in Simulator Devices
(74) ASTM F2025, Standard Practice for Gravimetric Measurement of Polymeric Components for Wear Assessment
(75) JIS T 0305, 擬似体液中での異種金属間接触腐食試験方法
(76) JIS T 0993-1, 医療機器の生物学的評価―第 1 部:評価および試験
(77) JIS T 0301, 金属系インプラント材料の細胞適合性評価方法
(78) TS T 0011, 骨組織の薄切標本の作製方法
(79) ISO 10993-1, Biological evaluation of medical devices -- Part 1: Evaluation and testing within a risk management process
(80) ISO 10993-2, Biological evaluation of medical devices -- Part 2: Animal welfare requirements
(81) ISO 10993-3, Biological evaluation of medical devices -- Part 3: Tests for genotoxicity, carcinogenicity and reproductive toxicity
(82) ISO 10993-4, Biological evaluation of medical devices -- Part 4: Selection of tests for interactions with blood
(83) ISO 10993-5, Biological evaluation of medical devices -- Part 5: Tests for in vitro cytotoxicity
(84) ISO 10993-6, Biological evaluation of medical devices -- Part 6: Tests for local effects after implantation
(85) ISO 10993-7, Biological evaluation of medical devices -- Part 7: Ethylene oxide sterilization residuals
(86) ISO 10993-9, Biological evaluation of medical devices -- Part 9: Framework for identification and quantification of potential degradation products
(87) ISO 10993-10, Biological evaluation of medical devices -- Part 10: Tests for irritation and delayed-type hypersensitivity
(88) ISO 10993-11, Biological evaluation of medical devices -- Part 11: Tests for systemic toxicity
(89) ISO 10993-12, Biological evaluation of medical devices -- Part 12: Sample preparation and reference materials
(90) ISO 10993-13, Biological evaluation of medical devices -- Part 13: Identification and quantification of degradation products from polymeric medical devices
(91) ISO 10993-14, Biological evaluation of medical devices -- Part 14: Identification and quantification of degradation products from ceramics
(92) ISO 10993-15, Biological evaluation of medical devices -- Part 15: Identification and quantification of degradation products from metals and alloys
(93) ISO 10993-16, Biological evaluation of medical devices -- Part 16: Toxicokinetic study design for degradation products and leachables
(94) ISO 10993-17, Biological evaluation of medical devices -- Part 17: Establishment of allowable limits for leachable substances
(95) ISO 10993-18, Biological evaluation of medical devices -- Part 18: Chemical characterization of materials
(96) ISO 10993-8, Biological evaluation of medical devices Part 8: Selection of reference materials
(97) 平成 23 年 3 月 30 日付け薬食監麻発 0330 第 5 号「薬事法及び採血及び供血あつせん業取締法の一部を改正する法律の施行に伴う医薬品、医療機器等の製造管理及び品質管理(GMP/QMS) に係る省令及び告示の制定及び改廃について」第 4 章 第 4 滅菌バリデーション基準
(98) 平成 23 年 11 月 9 日付け薬食機発 1109 第 1 号「医療機器のエチレンオキサイド滅菌残留物に関する日本工業規格の制定に伴う薬事法上の取扱いについて」
(99) 平成 19 年 6 月 12 日薬食機発第 0612005 号「医療機器の放射線滅菌の滅菌線量設定の根拠に関する基準について」
(100) 平成 19 年 6 月 12 日付け薬食監麻発第 0612008 号「医療機器の放射線滅菌バリデーションガイドラインの取扱いについて」
(101) ISO 11135, Medical devices -- Validation and routine control of ethylene oxide sterilization
(102) ISO 11137, Sterilization of health care products - Radiation
(103) ISO 14160, Sterilization of single-use medical devices incorporating materials of animal origin. Validation and routine control of sterilization by liquid chemical sterilants (104) ISO 11607, Packaging for terminally sterilized medical devices
(105) AAMI／FDS-1 TIR 27, Sterilization of health care products -Radiation sterilization- Substantiation of 25 kGy as a sterilization dose-Method VD max
Implants for surgery - Measurements of open-circuit potential to assess corrosion behavior of metallic implantable materials and medical devices over extended time periods
附属書 A
人工膝関節の適応症例および人工膝関節の種類
A.1 人工膝関節の適応症例
人工膝関節の適応症例としては、変形性膝関節症(OA)と慢性関節リウマチ(RA)が主である。変形性膝関節症では、関節面がすり減り、大腿骨と脛骨が直接ぶつかり変形するために痛みを生じる病気で、症状としては、疼痛、変形、可動域制限が生じる。慢性関節リウマチは、関節包内の組織が炎症を起こし、関節面の骨が破壊され、痛みや機能障害が起こる病気で、症状としては疼痛、腫脹、滑膜肥厚、関節液の貯留、骨萎縮、変形、可動域制限などが生じる。
A.2 人工膝関節の種類
膝関節の構造を図A.1に示す。人工膝関節では、図A.1に示した後十字靭帯(PCL)の存続が重要となる。後十字靭帯(PCL)を温存する CR(Cruciate-retaining component)タイプと後十字靭を切除する PS(Posterior-stabilized component)タイプが主なタイプである。CR タイプと PS タイプを図 A.2 に比較して示す。また、その他には、使用量は少ないがヒンジタイプ(図 A.3 参照)とモバイルタイプ(図 A.4 参照)がある。さらに、図 A.5 に示すようなメタルオーギュメントなどがある。
図 A.1 膝関節の構造例
図 A.2 人工膝関節 CR タイプと PS タイプの比較
図 A.3 人工膝関節ヒンジタイプ
図 A.4 人工膝関節モバイルタイプ
図 A.5 メタルオーギュメント
附属書 B
カスタムメイドの考え方
B.1 カスタムメイドの範囲
基本性能を維持しつつ、患者個々の骨格構造および症例などに応じて、不適合な部分が存在する場合に 小限の改善を加える場合の製品開発の考え方を図 B.1 に示す。カスタムメイドには、患者個々に完全に適合させたフルカスタムメイドとミニマリーカスタムメイドがあるが、患者個々の状態に応じて不適合な部分が存在する場合に 小限の改善（ミニマリーモディファイド）を加えることで、 良の適合性および固定性を示す製品（ミニマリーカスタムメイド）を中心とする。また、図
B.1 に示した平均的な方向は、次形状の製品の基本性能をイメージしており、変更の範囲としては、
20%程度が目安の一つと考えられる。特に、人工膝関節においては、今後、特にフルカスタム化が求められる。
図 B.1 カスタムメイドの考え方
附属書 C
カスタムメイド人工膝関節を必要とする症例
C.1 必要とする症例
下記に示す要因などにより、骨形態および骨質が正常と異なる症例において、カスタムメイド人工膝関節が必要となる。
Ⅰ．先天異常
①骨・関節の先天異常
②骨・関節の発育異常
③先天性骨系統疾患
④代謝性骨疾患等
Ⅱ．外傷
①骨折（変形治癒等）
②関節内骨折
Ⅲ．疾病
骨・関節疾患
①感染症（重度骨欠損等）
②関節リウマチ（ムチランス型等）
③変形性関節症
④骨粗しょう症
⑤骨腫瘍
⑥その他
Ⅳ．再手術
①先行する骨切り手術後の再手術
②人工関節再置換
C.2 人工膝関節のカスタム化の臨床的必要性
人工膝関節のカスタム化の臨床的必要性を把握するために行ったアンケート調査結果を図 C.1 に示す。大腿骨コンポーネントおよび脛骨トレイのカスタム化の要望が強いことがわかる。
図 C.1 人工膝関節のカスタム化の臨床的必要性(アンケート調査)
附属書 D
人工膝関節のカスタム化のイメージ
D.1 大腿骨コンポーネントのカスタム化のイメージ
図 D.1 に大腿骨コンポーネントのカスタム化のイメージを示す。
図 D.1 大腿骨コンポーネントのカスタム化のイメージ
D.2 脛骨コンポーネントのカスタム化のイメージ
図 D.2 に脛骨コンポーネントのカスタム化のイメージを示す。
図 D.2 脛骨コンポーネントのカスタム化のイメージ
附属書 E
人工膝関節摺動部の耐久性および摺動特性
E.1 摺動部の耐久性試験
大腿骨コンポーネント、ポリエチレンインサートおよび脛骨コンポーネントで構成された人工膝関節摺動部の耐久性は、ISO 14243-1(1)及び ISO 14243-3(2) に準じ、摩耗を含んだ摺動部全体として評価できる(3)。ISO 14243-1 及び ISO 14243-3 において、耐久性試験条件としての荷重変化、屈曲・伸長、回転、筋肉の拘束力(AP 力)等のパラメータが、図 E.1(a)に示す荷重制御及び図 E.1 (b)に示す変位制御の 2 つの制御モードで試験するための波形条件等がそれぞれ規定されている。図 E.1(a)および(b)に示した 2 つの試験条件をそれぞれ満足し、人工膝関節摺動部の摩耗特性を評価するための試験治具を図 E.1(c)に示す。摩耗なしで荷重のみが負荷されるコントロールと、屈曲・伸長及び回転運動をする試験試料を上下にセットした。試験試料とコントロールは、25%血清(子牛)水溶液で満たされており、溶液は、37℃になるように溶液層下部に取り付けたヒータにより制御され、循環している。
図 E.1 関節の動きをシミュレートする負荷波形(a)、(b) および人工膝関節シミュレーター装置(c)
E.2 摺動部の摺動特性の測定例
試験試料には、４種類の Co-Cr-Mo 合金製大腿骨コンポーネントと超高分子量ポリエチレン (UHMWPE)ライナーの組合せを用いた。さらに、オキサイドジルコニウム製を用いた。1 Hzの周波数で、 1×106 サイクルごとに試験を停止して、試験試料とコントロールを洗浄し、摩耗量を計測した。その後、再び試験機に取り付け、新しい血清水溶液に交換して、5×106 サイクルまで試験を行った。摩耗量の計測に際しては中性洗剤中で10分間超音波洗浄を行った。その後、超純水で十分濯いだ後、超純水とエタノール中で 10 分間超音波洗浄を行い、その後、真空乾燥チャンバー内で十分に乾燥し、精密天秤（0.01 mg の精度）にて重量を測定した。
全ての摺動部の耐久性試験において、大腿骨コンポーネント、脛骨コンポーネントには破損等はみられず、ポリエチレンインサートのみに摩耗による劣化がみられた。製品Aと製品Bを用いて、荷重制御モードと変位制御モードでの摩耗による重量変化の比較を図 E.2 (a)に示す。製品形状により、荷重制御と変位制御モードでの摩耗量が同程度である場合(A)と差がある場合(B)がみられた。いずれの製品においても摩耗による重量変化は、図 E.2 (b)に示したようにいずれも摩耗回数の増加とともに直線的に増加し、100 万サイクル当たりの摩耗量は、超高分子量ポリエチレンライナーの形状に応じて 5-15 mg であっ
た。また、オキサイドジルコニウム製の方が Co-Cr-Mo 合金製に比べ摩耗量が少なくなる傾向を示した。
図 E.2 摩耗による重量変化の測定例
【参考文献】
(1) ISO 14243-1 Implants for surgery - Wear of total knee-joint prostheses - Part 1: Loading and displacement parameters for wear-testing machines with load control and corresponding environmental conditions for test
(2) ISO 14243-3 Implants for surgery - Wear of total knee-joint prostheses - Part 3: Loading and displacement parameters for wear-testing machines with displacement control and corresponding environmental conditions for test
附属書 F
製造プロセスの高度化の例
F.1 型鍛造による高品質化の例
図 F.1 に示したような型鍛造成型技術を用いて、組織制御、高温変形および成形を同時に行うことで、製品の耐久性が鋳造品或いは鍛造材の加工品に比べて向上し、品質と力学的安全性が向上する。この優れた力学特性は、図 F.2 に示したチタン(Ti)材料の優れた高温変形能により得られる。ステンレス鋼に比べて、高温領域では高温強度が低くなるためTi材料の方が高温変形性に優れる。このTi合金の溶製プロセスの例を図 F.3（a）に示す(1)。チタンインゴット(鋳塊)は、合金組成となるように配合された電極を作製し、例えば、2 度の真空アーク溶解或いは浮遊溶解、電子ビーム溶解などによりインゴットを作製する。インゴットは、1200℃近傍の高温で数時間以上保持する均質化処理を行った後、この温度で鍛造を開始(分塊鍛造)し、鋳造組織を破壊する。また、β 鍛造の温度を 1000～1100℃に下げて鍛造することで β 相を微細化する。Ti 合金では、図 F.4 および図 F.5 に示すように金属組織が熱処理温度により連続的に変化する。図 F.4 は、高温での金属組織変化を示す。温度が上昇するにつれて fcc 構造を有する α 相が減少し、bcc 構造を有する β 相が増加し、型鍛造中に α 相と β 相の体積率を変化させることで製品の耐久性が変化する。100 vol％β 相となる温度が β トランザス(Tβ)と定義され、 終的には α 相と β 相の 2 相組織を有する Tβ－(30～60)℃の温度域での α-β 鍛造を行い、α 相と β 相の組織を調整することで、強度・延性、疲労特性に優れた α-β 型 Ti 合金となる(1)。この際の β 相の体積率は、10～50 vol%で 適な組織となる。現状の真空アーク溶解では、Nb：9%以下、Ta:5％以下で安定的に溶解でき、高生体適合性 Ti 合金、例えば、Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金の製造プロセスは、Ti-6Al-4V 合金と同等となる。また、図 F.3 （b）に示した丸棒圧延プロセスなどを用いることで短時間・低コストで Ti 合金丸棒を製造でき、この丸棒材を用い型鍛造成型することで材料の歩留りが向上する。これらの優れた高温変形能は、図 F.2 に示した Ti 合金の高温強度変化から理解できる。Ti 合金では高温になるにつれて引張強度が急激に低下し、この急激な強度低下を利用することで優れた高温変形能が得られる。この高温変形能は、図 F.6(a)に示した Tβを基準にした Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金と Ti-6Al-4V 合金の比較から明らかなように同一の変化を示す。また、この β トランザスを基準にすると図 F.6(b)に示した α 相の体積率は、Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金と Ti-6Al-4V合金で等しくなる。これらのことからTi-15Zr-4Nb-4Ta合金とTi-6Al-4V合金は、同一の製造プロセスと判断できる。図 F.2(b)に示した高温での絞りが 60%以上となる温度では、鍛造による割れを防止でき安心して α-β 鍛造できる。チタン合金の加工性を図 F.7 に示す。α 相と β 相の 2 相組織にすることで加工性が著しく向上する(2)。
図 F.1 型鍛造による高品質化の例
図 F.2 型鍛造による高品質化
図 F.3 チタン合金の製造プロセス
図 F.4 チタン合金の高温での組織変化
図 F.5 チタン合金の高温での α 相の面積率の変化
図 F.6 β トランザス(Tβ)を基準にした Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金と Ti-6Al-4V 合金の高温強度(a)および α 相の体積率(b)の比較 [製造プロセスの同一性（同等性）]
図 F.7 チタン材料の加工性
代表的な Co-Cr-Mo 合金の鋳造組織および鍛造組織、ステンレス鋼、工業用 4 種純 Ti および α-β 型 Ti 合金の金属組織を図 F.8～図 F.12 に示す。図 F.8(a)および(b)には、高カーボン(C)材の鋳造組織を、図 F.8(c)には、低カーボン(C)材の焼鈍組織を、図 F.8(d)および(e)には、低 C 鍛造材の光学顕微鏡組織を、図 F.8(f)には、低 C 鍛造材の透過電子顕微鏡(TEM)組織を示す。図 F.9(a)および(b)には、ステンレス鋼 20%冷間加工材の光学顕微鏡組織が、F.9(c)および(d)には、20%冷間加工材の透過電子顕微鏡 (TEM) 組織が示されている。また、図 F.10(a)には、工業用 4 種純 Ti の焼鈍組織が、図 F.10(b)には、工業用 4 種純 Ti 20%冷間加工材の光学顕微鏡組織が示されている。さらに、図 F.11(a)～(e)には、使用量が多い Ti-6Al-4V 合金の焼鈍組織を示す。α 相と β 相の 2 相組織からなり、組織の形態が異なった状態の製品が広く臨床使用されている。図 F.11 (e)には、ビーズコートおよびプラズマ溶射などを行った製品に見られる α 相の針状組織を示し、図 F.11 (f)には、Ti-6Al-4V 合金焼鈍材の TEM 組織(α 相と β 相の 2 相組織)を示す。さらに、図 F.12(a)～(c)には、高生体適合性 Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金の焼鈍組織を示し、図 F.12(d)には、Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金焼鈍材の TEM 組織を示す。α 相と β 相の 2 相の微細組織となっている。規格の成分範囲内で高価でしかも高融点元素である Ta 量を減らした高生体適合性
Ti-15Zr-4Nb-1Ta 合金でも同様となる。
図 F.8 Co-Cr-Mo 合金のミクロ組織
図 F.9 ステンレス鋼 20%冷間加工材のミクロ組織
図 F.10 工業用 4 種純 Ti の光学顕微鏡組織
図 F.11 Ti-6Al-4V 合金のミクロ組織
図 F.12 高生体適合性 Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金のミクロ組織
F.2 積層造形技術の活用の例
積層造形技術の活用の例を図 F.13に示す。積層造形により生成する積層欠陥を可能な限り減少させ、鋳造技術或いは F.1 で示した鍛造技術に比べて同等な品質とする必要がある。
図 F.13 積層造形技術の応用例
【参考文献】
(1) 伊藤喜昌，金属系バイオマテリアルの基礎と応用、アイピーシー，p.119.
(2) チタンの加工技術，(社)日本チタン協会編，日刊工業新聞社，p．28．
附属書 G
カスタム化に対する力学的安全性の考え方
G.1 大腿骨コンポーネントのカスタム化
大腿骨コンポーネントのカスタム化に対する力学的安全性の考え方を図 G.1 に示す。
図 G.1 大腿骨コンポーネントのカスタム化に対する力学的安全性の考え方
図 G.2 大腿骨コンポーネントの耐久性試験治具の例
G.2 脛骨コンポーネントのカスタム化
脛骨コンポーネントのカスタム化に対する力学的安全性の考え方を図 G.3 に示す。
図 G.3 脛骨コンポーネントのカスタム化に対する力学試験の考え方膝関節の脛骨側に入るトレイの耐久性評価用治具を図 G.4 に示す。スペンサーには、シリコンを用いる。また、脛骨トレイの治具への固定には、骨セメントを用いて固定し、サイン波、応力比 R(小荷重/ 大荷重)=0.1、周波数：3 Hz などでの圧縮曲げ疲労試験により、耐久性が評価できる。
図 G.4 脛骨トレイの耐久性試験治具
G.3 熱弾性応力測定による表面応力の測定
熱弾性応力測定(赤外線応力測定)により、圧縮曲げ耐久性試験中に大腿骨コンポーネントおよび脛骨コンポーネントの表面応力の分布を測定することが、カスタムメイド製品の力学的安全性の評価に有用となる。
熱弾性応力測定(赤外線サーモグラフィ)の原理を次に示す。弾性変形による熱弾性効果においては、
Kelven の法則⊿σ＝-⊿T/(k・T)が成り立ち、k＝α/(ρ・Cp)となる(1)。
ここで、⊿σ:応力変動(Pa)、⊿T：温度変動(K)、k：熱弾性係数(1/Pa)、T：物体の温度(K)、α：線膨張係数(1/K)、ρ：密度(kg/m3)、Cp：定圧比熱(J/(kg・K))となる。繰り返し荷重を負荷した状態で赤外線サーモグラフィにより、温度変動⊿T を計測し、応力変動⊿σ を算出する。熱弾性係数としては、ステンレス鋼：
3.99×10-12 、Co-Cr-Mo 合金：3.13×10-12 、工業用純 Ti：3.58×10-12 、Ti-6Al-4V 合金：3.83×10-12 、
Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金：3.44×10-12 Pa となる。線膨張係数としては、ステンレス鋼：15.2×10-6、Co-Cr-Mo
合金：11.7×10-6、工業用純 Ti：8.4×10-6、Ti-6Al-4V 合金：8.8×10-6、Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金：8.0×10-6（1/K）、密度としては、ステンレス鋼：7.95×103、Co-Cr-Mo 合金：8.34×103、工業用純チタン Ti：4.51×103、 Ti-6Al-4V 合金：4.42×103、Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金：5.00×103 kg/m3、比熱としては、ステンレス鋼：
0.48×103、Co-Cr-Mo 合金：0.45×103、工業用純 Ti および Ti-6Al-4V 合金のいずれも 0.52×103、
Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金：0.47×103 J/(kg・K)となる。
【参考文献】
(1) NDIS 3425 熱弾性応力測定法，日本非破壊検査協会，2008
附属書 H
金属材料素材と素材の疲労特性の関係
H.1 金属材料素材と素材の疲労特性の関係
大腿骨コンポーネントおよび脛骨コンポーネントなどを薄くするなどの場合には、素材の疲労強度を向上させることで製品開発が可能となり安全性と信頼性が向上するため、金属材料素材と疲労特性の関係を図 H.1 に示す。ステンレス鋼においては、クロム(Cr)やモリブデン(Mo)などの元素の量を増加することで、耐食性と生体適合性が向上する。また、溶体化(固溶化)処理に比べ、窒素(N)の添加および 20% 冷間加工を加えるとチタン(Ti)合金と同レベルの疲労強度を達成できる。コバルトクロムモリブデン
(Co-28Cr-6Mo)合金では、型鍛造技術などにより、素材の疲労強度と製品の耐久性が著しく向上する。
ステンレス鋼と Co-Cr-Mo 合金に比べて、生体適合性が優れる工業用 Ti 材料では、酸素(O)や鉄(Fe) などの微量元素の増加に伴い、疲労強度は増加し、工業用 4 種純 Ti では、20%冷間加工を加えることで、Ti 合金の疲労強度に近づく。Ti 合金では、モリブデン(Mo)、ジルコニウム(Zr)、ニオブ(Nb)、タンタル (Ta)などを添加することで、工業用純 Ti に比べ、耐食性と生体適合性が高くなる。さらに、熱処理(過時効処理など)や熱間鍛造プロセスの条件を僅かに変化させることで、素材の疲労特性が増加する。
図 H.1 金属素材と素材の疲労特性の関係
H.2 金属材料素材の疲労特性の測定例
小直径 4.5 mm の砂時計タイプの丸棒試験片を用い、応力比（ 小応力/大応力）=0.1、10 Hz のサイン波を用い、JIS T 0309 に準じて測定した S-N 曲線を図 H.2 に示す。図において 10 年使用に相当する 107 回の疲労強度 σmax が疲労強度(疲労限)となる。また、S-N 曲線の横軸は、対数目盛りで示されているため、10 年使用に相当する 107 回から 100 年使用分に相当する 108 回での疲労強度の予測が可能となる。熱処理(過時効処理など)や熱間鍛造プロセスにより、疲労強度(耐久性)が向上する。このように疲労強度の高い材料を積極的に用いることで信頼性と安全性の高い製品の開発や欧米人に比べて小柄な東洋人骨格構造に 適な製品の開発が十分可能となる。
図 H.2 金属素材の疲労特性(耐久性)の測定例
附属書 I
酸化皮膜の解析方法
I.1 酸化皮膜の解析方法
生体内では、塩化物（Cl）イオンの存在により金属材料では腐食が進行する。図 I.1 に示すように材料表面に生成する酸化皮膜（厚さ数ナノメートル）が緻密で強固であるほど、皮膜が溶解しにくく、また、皮膜を通過して溶出する金属イオンの量が少なくなるため、生体適合性が向上する(1)。この酸化皮膜の強固さと安定性の度合により金属材料の生物学的安全性が変化する。
この酸化皮膜は、電子顕微鏡観察技術の急速な進歩〔集束イオンビーム（FIB）加工で調製後の電界放射型透過電子顕微鏡（FE-TEM）など〕により直接観察できる。細胞培養液中で0 V vs. SCEまでアノード分極した後の酸化皮膜の FE-TEM 組織を図 I.2(a)に示す。図 I.2(b)には、酸化皮膜の EDX を用いた組成分析結果を示す。また、酸化皮膜の状態（組成など）は、JIS T 0306 に準じたＸ線光電子分光法(XPS)による状態分析により測定できる。 近では、アルゴン（Ar）スパッタの影響が少ない角度分解XPS による測定（I.2 角度分解 XPS 測定参照）が簡便で推奨される(2)。
酸化皮膜の強さと安定性の度合いは、一般的にはJIS T 0302 に準じたアノード分極試験によって評価ができる。アノード分極試験では、自然浸漬電位からアノード（＋）側に電位を付加することで、酸化皮膜を通過する電子の量を把握するため、アノード分極曲線の電流値が低いほど酸化皮膜が強固で安定となる。アノード分極試験において得られるアノード分極曲線で、0 V vs. SCE を示す電流密度および 10 μA/cm2 を示す電位などを比較することで材料間の比較が可能となる。以下に具体例を示す。
Ti合金（JIS T 7401-2：Ti-6Al-4VおよびJIS T 7401-4：Ti-15Zr-4Nb-4Ta合金）、Co-28Cr-6Mo合金（JIS T 7402-1 および JIS T 7402-2）、Zr-2.5Nb 合金（ＡＳＴＭ Ｆ2384(3)）、ステンレス鋼（JIS T 7403-1）を用い、アノード分極曲線において 10 μA/cm2 を示す電位(E10)の pH による変化を図 I.3 に示す(2)。ISO 16428 および ISO 16429 に規定された溶液を含め、0.9%NaCl（pH=5.6）、リンゲル液（pH=5.5）、細胞培養液（イーグル MEM、pH=7.5）、PBS（－）（pH=7.5）、1.8%NaCl、2.7%NaCl、3.6%NaCl、4.5%NaCl、0.9%NaCl 溶液に HCl を加え pH を 1、2、3、4、5 および 6 に調製した水溶液、0.01%乳酸（pH=3.5）、0.05%乳酸（pH=3）、1%乳酸水溶液（pH=2）、0.01%HCl（pH=2）、子牛血清（pH=7.4）および人工唾液（pH=6.4）の各種溶液中で測定したアノード分極曲線から、10 μA/cm2 を示す電位を測定した。Ti 合金の 10 μA/cm2 を示す電位は、ステンレス鋼および Co-28Cr-6Mo 合金に比べ高く、不動態皮膜が強固となる。また、Ti 合金間の比較では、Ti-6Al-4Vに比べて、Ti-15Zr-4Nb-(1～4)Ta合金では、酸化皮膜が強固で長期生体内での生体適合性が優れる。さらに、酸化皮膜の強さは、インピーダンス試験により抵抗値としても評価できる(4)。
図 I.1 金属材料表面に生成する酸化皮膜と生物学的安全性の関係
図 I.2 Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金表面の酸化皮膜の FE-TEM 組織および皮膜の組成分析
図 I.3 酸化皮膜の安定性に及ぼす pH の影響
I.2 角度分解 XPS 測定
角度分解 XPS の原理を図 I.4 に示す。入射軟 X 線に対して、試料を回転させ光電子の検出角度（θ）を変化させることで、分析深さ dA を変化させて測定する。次式の関係(3)により、得られる深さ情報が変化する。
dA=3λsinθ
非弾性平均自由工程（IMFP）λ（例えば、TiO2 の λ：2 nm）を文献(5)などにより算出することで、酸化皮膜の厚さ d が算出できる。λの計算に際しては、例えば、TiO2 の密度：4.23 g/cm3、TiO2 の価電子数：16、バンドギャップに関しては、アナターゼで 3 eV、ルチルで 3.2 eV であり、約 3 eV で計算できる。
図 I.4 角度分解 XPS の原理
Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金を用いて、イーグル培養液中で 0 V vs. SCE までアノード分極した後の酸化皮膜の角度分解 XPS 結果を図 I.5 に示す。図 I.5 には、各元素の狭領域スキャン(ナロースキャン)を示し、検出角度が 90°の場合には、メタルのピークが僅かにみられるが、40°および 20°の検出角ではみられない。
図 I.5 Ti 合金表面の酸化皮膜の角度分解 XPS 測定結果 (各元素のナロースキャン)
I.3 インピーダンス試験方法
インピーダンス測定装置を用い、インピーダンス試験用セルなどは、JIS T 0302 によるアノード分極試験に準じることで測定できる。測定周波数は、0.01 Hz～100 ｋHzが推奨できる。酸化皮膜の抵抗値を計算するための、酸化皮膜の等価回路は、図 I.6 が基本(1) (4)となる。等価回路を用いて、酸化皮膜の抵抗値および静電容量を測定できる原理を図 I.7 に示す。交流インピーダンス法の基本は、一定の交流電圧或いは交流電流を印加し、電圧と電流の比(抵抗)を複素平面上に表示（複素インピーダンスプロット、コールコールプロット）し、周波数依存性を測定する。高周波域では、交流では電気二重層(キャパシタンス：C)の影響が強くなり、印加した電流に対して測定電流が遅れて(位相差 θ)計測される。低周波域では、電気二重層のキャパシタンス（静電容量：C）影響が弱くなり、膜抵抗(RP)の影響が強くなるため、皮膜抵抗（RP）と液抵抗(RS)の直列回路となる。
図 I.6 酸化皮膜（電気二重層）の等価回路
図 I.7 交流インピーダンス法の測定原理
このように周波数を変えてインピーダンスを測定することで、酸化皮膜（電気二重層）の抵抗値が測定できる原理を以下に示す。
酸化皮膜内のキャパシタンスのインピーダンス XOF （容量リアクタンス）は、次式となり、
酸化皮膜の全インピーダンス XOF は、2f （ f ：交流信号の周波数）とすると、次式となる。
したがって、等価回路の全インピーダンスの絶対値 Z は、次式となる。
等価回路（図 I.6）の全インピーダンスZ は、複素数x yj表示すると次式となる。
こで、Z の絶対値は、 z の共役複素数 z を用いると次式となる。
周波数 f が小さい場合には、2C2R22 0より、次式に単純化できる。
周波数 f が大きい場合には、12C2RP2 すなわち、 12RSR2PC2RRPP22 0 となり、単純な近似式
となる。
Z RS2 RS
具体的な交流インピーダンス測定装置を図 I.8 に示す。インピーダンス測定装置（北斗電工製 HZ 5000 および Prinston Applied Research 社製 PARSTAT2273 など）を用いて、一定の電流(20 nA 程度)或いは一定の電圧（10 mV）で、付加する交流の周波数を 0.01 Hz～100 kHz の範囲で変化させて、インピーダンス値および位相のずれ（°）を計測し、これらの測定値からインピーダンス値の実成分（Ω）およびインピーダンス値の虚成分（Ω）を算出し、コールコールプロットを作成する。これらの測定データを図 I.9 に示した等価回路の複素インピーダンスプロット(コールコールプロット或いはナイキスト線図)に解析ソフトウェア（北斗電工製フィッティングソフトおよび Echem Soft Ware 社製 ZsimpWin など）を用いてフィッティングさせることで、酸化皮膜の抵抗、溶液の抵抗および酸化皮膜の静電容量を決定できる。図 I.9 のコールコールプロットについて、次に示す。
x は、インピーダンスの実部、 y はインピーダンスの虚部であり、 RS 0 、 RP 0 、 C0 、
0 より、 x0となり、共役複素数であり y を正で表示するため、(1)式を j とした。
中心〔(RS+RP/2)、0〕、半径（RP/2）の半円となり、実測データのフィッティングにより液抵抗 RS および酸化皮膜抵抗RP を決定できる。また、 大値(半径)から電気二重層容量(静電容量)を算出できる。電気二重層容量（コンデンサの静電容量）C=ε0・ε・S/d（F）となり、ここで、ε0：真空中の誘導率（8.854×10-14 F/cm）、ε：誘導率（電気的分極率）、S：表面積(cm2)、d：酸化皮膜の厚さ(nm，10-7 cm)となる。このように静電容量は、表面積に比例し、単位は MF/cm2 となる。さらに、誘導率 ε の物性値から酸化皮膜がルチル型かアナターゼ型かがわかる。実際の測定では、コールコールプロットは、潰れた半円となるため、静電容量を CPE(Constance Phase Element)を用いて補正する。CPE=1/(jω)nZCPE となり、n=1 のとき CPE=C となる。また、薄膜では、面抵抗を用い、酸化皮膜のインピーダンスの単位は、Z=E/(A/cm2)=Ω・cm2 となる。ここで E は、印加した交流電圧、A は交流電流となる。同様に RS の単位も Ω・cm2 となる。
図 I.8 交流インピーダンスの測定装置
図 I.9 等価回路の複素インピーダンスプロット
北斗電工製の測定装置を用いて、10 mV の一定電圧を負荷し、0.01 Hz～100 ｋHz の周波数範囲で、インピーダンス測定を行い、コールコールプロットへのフィッティングにより、溶液の抵抗(RS，Ω・cm2)、酸化皮膜の抵抗(RP，Ω・cm2)および酸化皮膜の静電容量(CPE，MF/cm2)を算出できる。0.9%NaCl 溶液中で、自然浸漬電位から 1 V vs. SCE までアノード分極させた Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金を用いて測定した RS、RP および CPE の表面積による影響を図 I.10 に示す。液抵抗および膜抵抗は、試料表面積に反比例し、静電容量 CPE は、試料表面積に比例する。 この結果より、試料表面積としては、面積補正が不要となる 1 cm2 が推奨できる。
図 I.10 液抵抗、膜抵抗、静電容量の表面積による変化
さらに、Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金 (表面積：1 cm2)を用いて、イーグル培地（培養液）中で 20 nA の一定電流を負荷し、0.01 Hz～100 ｋHz の周波数範囲で、インピーダンス測定を行い、コールコールプロットへのフィッティングにより、溶液の抵抗(RS)、酸化皮膜の抵抗(RP)および酸化皮膜の静電容量(CPE)を算出できる。FE-TEM により測定された酸化皮膜厚さ(nm)、皮膜抵抗（RP）および静電容量（CPE）のアノード分極電位による変化を図 I.11 に示す。自然浸漬電位からアノード側に分極さるアノード分極電位の増加に伴い、酸化皮膜の抵抗値は直線的に増加するが、静電容量は逆に直線的に減少する傾向がみられる。また、イーグル培地（培養液）中で、自然浸漬電位から 0 V vs. SCE までアノード分極させた場合に生成した酸化皮膜の抵抗値（RP）は、イーグル培溶液中で7日間の溶出試験において生成した酸化皮膜の抵抗値と近い値を示す。材料間の酸化皮膜抵抗（RP）と静電容量（CPE）の比較を図I.12に示す。酸化皮膜抵抗（RP）は、0.9%NaCl に比べて、イーグル培養液中で高くなる傾向がみられる。特に、培養液では、血清等の影響が考えられるため、0.9%NaCl が推奨できる。図 I.13 に 0 V vs. SCE までアノード分極試験後と 7 日間の溶出試験後の酸化皮膜抵抗 RP と静電容量 CPE の比較を示す。0.9%NaCl では、0 V vs. SCE までアノード分極試験後と 7 日間の溶出試験後の RP と CPE が近い値を示す。これらの結果より、試験期間が短く溶液の劣化の影響が少ない、0 V vs. SCE までのアノード分極試験後での評価が推奨される。イーグル培養液中では、アノード分極試験後の RP で高くなる傾向がみられる。このように金属材料の生体内での電気化学的評価試験では、0.9 NaCl 溶液での評価が推奨され、ISO16428 および ISO16429 に規定されている。体内で 40 年以上使用経験のあるステンレス鋼でおよそ 0.2 MΩ となり、それ以上の酸化抵抗を有する材料は生体内で使用可能であることがわかる。このように金属系生体材料の生物学的安全性試験の省略のための代替試験法として交流インピーダンス法が有用となる。特に、平成 24 年 3 月 1 日に改正された「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の基本的考え方について」(6)では、試験項目が 4 種類(細胞毒性，感作性，遺伝毒性，埋植試験)から 7 種類 (細胞毒性，感作性，刺激性/皮内反応，急性全身毒性，亜急性毒性，遺伝毒性，埋植試験)に増加している。金属系生体材料では、ステンレス鋼以上の酸化皮膜の強さと安定性を持つ材料の生物学的安全性は、材料間の差が比較できるほどの感度はなく試験結果が全て陰性となる。生体内で 40 年以上臨床使用されている実績からは生体が許容できる範囲の適合性を有している。一方、インピーダンス測定では、Ti-6Al-4V 合金に比べ、Ti-15Zr-4Nb-(1～4)Ta 合金の酸化皮膜が強固で生体内での長期生体適合性に優れることがわかる。また、図 I.14 に示すように、アノード分極電位差と酸化皮膜抵抗 RP と静電偏差 CPS の変化が、Ti-15Zr-4Nb-1Ta 合金と Ti-15Zr-4Nb-4Ta 合金で同じ傾向を示すことから、酸化皮膜の特性は同等と判断できる。特に、GLP 下での試験費用は高額となり、動物愛護の観点からも、材料間の優劣が比較できる精度の高い代替試験法により、生物学的安全性の試験を必要 小限にすることが不可欠となる。
図 I.11 FE-TEM により測定された酸化皮膜厚さ、膜抵抗および静電容量のアノード分極電位による変化
図 I.12 材料間の酸化皮膜抵抗と静電容量 CPE の比較
図 I.13 0 V vs. SCE までアノード分極試験後と 7 日間の溶出試験後の酸化皮膜抵抗 RPと静電容量 CPE の比較
図 I.14 Ti-15Zr-4Nb-1Ta（□）と Ti-15Zr-4Nb-4Ta（〇）合金の酸化皮膜抵抗及び静電容量 CPE の比較
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